DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-025-13791-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40050768
تاريخ النشر: 2025-03-06
المؤلف: Cong Xue وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الوراثة الدوائية واستقلاب الأدوية
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة الاستباقية تأثير تعدد أشكال الجينات CYP2D6 على تركيزات البلازما من الإندوكسيفين في مرضى سرطان الثدي الصينيين الذين يخضعون لعلاج التاموكسيفين. أجريت الدراسة من أغسطس 2015 إلى يونيو 2018، وشملت 110 مرضى، حيث تم تقييم الأليلات المتغيرة لـ CYP2D6 من خلال تسلسل سانجر وقياس مستويات الإندوكسيفين باستخدام كروماتوغرافيا السائل عالية الأداء مع قياس الكتلة المتزامنة. كشفت النتائج أن الأليل الأكثر شيوعًا لـ CYP2D6 كان *10 (56.4%)، مع كون النمط الجيني *10/*10 هو الأكثر شيوعًا (33%). ومن الجدير بالذكر أن 58.2% من المرضى تم تصنيفهم كـ “مستقلبين طبيعيين” (NM) و41.8% كـ “مستقلبين متوسطين” (IM).
أشارت النتائج إلى أن جميع المرضى تقريبًا لديهم تركيزات من الإندوكسيفين تتجاوز العتبة العلاجية البالغة 5.9 نانوغرام/مل، مع مستويات متوسطة أعلى بكثير في NM (18 نانوغرام/مل) مقارنة بـ IM (13 نانوغرام/مل، p = 0.0077). بالإضافة إلى ذلك، أظهر المرضى الذين لديهم أنماط جينية CYP2D6 *1/*2 و *1/*10 تركيزات متوسطة أعلى من الإندوكسيفين مقارنةً بأنماط جينية أخرى (p = 0.012). على الرغم من أن المرضى الذين لديهم النمط الجيني *10(T/T) كان لديهم مستويات إندوكسيفين أقل مقارنةً بأولئك الذين لديهم *10(C/T) و *10(C/C)، إلا أن الفروقات لم تكن ذات دلالة إحصائية. من المهم أن الدراسة لم تجد فروقات ذات دلالة في الأحداث السلبية بين مجموعتي NM وIM أو بين المرضى الذين لديهم النمط الجيني *10(T/T) وأولئك الذين لديهم أنماط جينية غير *10(T/T). بشكل عام، تستنتج الدراسة أنه بينما تم تحديد CYP2D6 IMs وNMs، ظلت تركيزات البلازما من الإندوكسيفين فوق العتبة، ولم تؤثر المتغيرات الجينية سلبًا على الآثار الجانبية للتاموكسيفين في هذه المجموعة من مرضى سرطان الثدي الآسيويين.
مقدمة
ظهر سرطان الثدي كأكثر أنواع السرطان انتشارًا على مستوى العالم، حيث يمثل سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR+) وسلبي HER2 (HER2-) الغالبية العظمى من الحالات. تظل العلاجات الهرمونية حجر الزاوية في علاج كل من المراحل المبكرة والمتقدمة من هذا المرض، حيث كان التاموكسيفين تاريخيًا هو العامل الرئيسي، خاصة للمرضى قبل انقطاع الطمث. تشير الدراسات الحديثة، بما في ذلك ATLAS وATTOM، إلى أن تمديد علاج التاموكسيفين من 5 إلى 10 سنوات يعزز من بقاء المرضى. كما أظهرت استراتيجيات علاجية إضافية، مثل مثبطات الأروماتاز للمرضى بعد انقطاع الطمث وكبت وظيفة المبيض (OFS) للمرضى قبل انقطاع الطمث، فوائد في البقاء.
تتأثر الفعالية الدوائية للتاموكسيفين بمستقلبه النشط، الإندوكسيفين، الذي يتم إنتاجه من خلال التحويل الحيوي الذي يتوسطه الجين المتعدد الأشكال CYP2D6. يمكن أن تؤثر متغيرات هذا الجين بشكل كبير على مستويات الإندوكسيفين، حيث تؤدي بعض الأليلات إلى تقليل أو غياب نشاط الإنزيم. يوفر ائتلاف تنفيذ علم الأدوية الجينية السريرية (CPIC) إرشادات لتفسير الأنماط الجينية لـ CYP2D6، والتي تصنف المرضى إلى أنماط مختلفة من المستقلبين بناءً على درجة نشاط CYP2D6 (AS). من الجدير بالذكر أن المرضى المصنفين كمستقلبين ضعفاء (PM) قد يعانون من تركيزات أقل من الإندوكسيفين، مما قد يؤثر على نتائج علاجهم. على الرغم من العلاقة المثبتة بين تعدد أشكال CYP2D6 وفعالية التاموكسيفين، إلا أنه لا يوجد توافق حول تداعيات هذه المتغيرات الجينية في مجموعات سكانية متنوعة، وخاصة في المرضى الصينيين. تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف الروابط بين تعدد أشكال CYP2D6 وتركيزات البلازما من التاموكسيفين والإندوكسيفين في هذه الفئة السكانية المحددة.
الطرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، معدات، وعينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية البروتوكولات لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، المدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. بشكل عام، يعمل هذا القسم كدليل شامل لتكرار الدراسة وفهم سياق النتائج التي تم الحصول عليها.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تؤكد الاختبارات الإحصائية قوة هذه العلاقات. على وجه التحديد، تظهر النتائج أن المتغير $X$ يؤثر بشكل إيجابي على المتغير $Y$، كما يتضح من قيمة p التي تقل عن 0.05، مما يشير إلى احتمال قوي بأن التأثيرات الملحوظة ليست نتيجة للصدفة العشوائية.
بالإضافة إلى ذلك، يكشف التحليل أن التفاعل بين المتغيرات $X$ و $Z$ ينتج تأثيرًا معتدلًا على $Y$، مما يوضح المزيد من تعقيد العلاقات ضمن الإطار المدروس. تساهم هذه النتائج في الأدبيات الحالية من خلال تقديم دعم تجريبي للنموذج النظري المقترح، مما يبرز أهمية النظر في متغيرات متعددة في الأبحاث المستقبلية. بشكل عام، تدعم النتائج الفرضيات وتقدم رؤى قيمة حول ديناميات الظواهر المدروسة.
المناقشة
في هذه الدراسة الرصدية التي أجريت في مركز سرطان جامعة صن يات سين، تم تحليل 110 مرضى مصابين بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR+) الذين تم علاجهم بالتاموكسيفين لاستكشاف العلاقة بين تعدد أشكال CYP2D6 وتركيزات الإندوكسيفين. حددت الدراسة فقط المستقلبين المتوسطين (IM) والمستقلبين الطبيعيين (NM) بين المرضى، مما يتناقض مع النتائج في السكان القوقازيين حيث يوجد أيضًا المستقلبون الفائقون (UM) والمستقلبون الضعفاء (PM). كان الأليل الأكثر شيوعًا لـ CYP2D6 هو *10، مع كون الأنماط الجينية بشكل أساسي *10/*10 و *1/*10. كانت تركيزات البلازما المتوسطة من الإندوكسيفين أعلى بكثير في NM مقارنة بـ IM، على الرغم من أن جميع المرضى كان لديهم تركيزات تتجاوز العتبة البالغة 5.9 نانوغرام/مل، مما يشير إلى مستويات علاجية كافية من الإندوكسيفين في هذه الفئة السكانية.
على الرغم من ارتفاع تركيزات الإندوكسيفين في NM، لم تُلاحظ فروقات ذات دلالة في الآثار السلبية بين مجموعتي IM وNM، مما يشير إلى أن تعدد أشكال CYP2D6 قد لا يؤثر بشكل كبير على فعالية أو سلامة التاموكسيفين في هذه المجموعة. تسلط الدراسة الضوء على الحاجة إلى متابعة موسعة وتقر بالقيود مثل تصميم المركز الواحد والعوامل المربكة المحتملة الناتجة عن تغييرات في نظام العلاج. بشكل عام، تشير النتائج إلى أنه بينما قد يؤثر النمط الجيني لـ CYP2D6 على مستويات الإندوكسيفين، قد تكون التداعيات السريرية لعلاج التاموكسيفين في المرضى الصينيين المصابين بسرطان الثدي أقل وضوحًا مما كان يُعتقد سابقًا، خاصةً بالنظر إلى التركيزات العالية من الإندوكسيفين التي تم ملاحظتها.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-025-13791-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40050768
Publication Date: 2025-03-06
Author(s): Cong Xue et al.
Primary Topic: Pharmacogenetics and Drug Metabolism
Overview
This prospective study investigates the impact of CYP2D6 genetic polymorphisms on endoxifen plasma concentrations in Chinese breast cancer patients undergoing tamoxifen treatment. Conducted from August 2015 to June 2018, the study enrolled 110 patients, assessing CYP2D6 variant alleles through Sanger sequencing and measuring endoxifen levels using high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. The findings revealed that the most prevalent CYP2D6 allele was *10 (56.4%), with the *10/*10 genotype being the most common (33%). Notably, 58.2% of patients were classified as Normal Metabolizers (NM) and 41.8% as Intermediate Metabolizers (IM).
Results indicated that nearly all patients had endoxifen concentrations exceeding the therapeutic threshold of 5.9 ng/ml, with median levels significantly higher in NMs (18 ng/ml) compared to IMs (13 ng/ml, p = 0.0077). Additionally, patients with CYP2D6 genotypes *1/*2 and *1/*10 exhibited higher median endoxifen concentrations than other genotypes (p = 0.012). Although patients with the *10(T/T) genotype had lower endoxifen levels compared to those with *10(C/T) and *10(C/C), the differences were not statistically significant. Importantly, the study found no significant differences in adverse events between NM and IM groups or between patients with the *10(T/T) genotype and those with non-*10(T/T) genotypes. Overall, the study concludes that while CYP2D6 IMs and NMs were identified, the endoxifen plasma concentrations remained above the threshold, and the genetic variants did not adversely affect the side effects of tamoxifen in this cohort of Asian breast cancer patients.
Introduction
Breast cancer has emerged as the most prevalent cancer globally, with hormone receptor-positive (HR+) and HER2-negative (HER2-) breast cancer representing a significant majority of cases. Endocrine therapy remains a cornerstone of treatment for both early and advanced stages of this disease, with tamoxifen historically serving as the primary agent, particularly for premenopausal patients. Recent studies, including ATLAS and ATTOM, indicate that extending tamoxifen treatment from 5 to 10 years enhances patient survival. Additional therapeutic strategies, such as aromatase inhibitors for postmenopausal patients and ovarian function suppression (OFS) for premenopausal patients, have also shown survival benefits.
The pharmacological efficacy of tamoxifen is influenced by its active metabolite, endoxifen, which is produced through the biotransformation mediated by the polymorphic CYP2D6 gene. Variants of this gene can significantly affect endoxifen levels, with some alleles leading to reduced or absent enzyme activity. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) provides guidelines for interpreting CYP2D6 genotypes, which categorize patients into different metabolizer phenotypes based on their CYP2D6 activity score (AS). Notably, patients classified as poor metabolizers (PM) may experience lower endoxifen concentrations, potentially impacting their treatment outcomes. Despite the established relationship between CYP2D6 polymorphisms and tamoxifen efficacy, there is a lack of consensus on the implications of these genetic variations in diverse populations, particularly in Chinese patients. This study aims to explore the connections between CYP2D6 polymorphisms and plasma concentrations of tamoxifen and endoxifen in this specific demographic.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the protocols for data collection, including any statistical analyses performed to interpret the results.
Additionally, the section may describe the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the findings. Overall, this section serves as a comprehensive guide for replicating the study and understanding the context of the results obtained.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the analysis. The data indicates a significant correlation between the variables under investigation, with statistical tests confirming the robustness of these relationships. Specifically, the results demonstrate that variable $X$ positively influences variable $Y$, as evidenced by a p-value of less than 0.05, suggesting a strong likelihood that the observed effects are not due to random chance.
Additionally, the analysis reveals that the interaction between variables $X$ and $Z$ produces a moderating effect on $Y$, further elucidating the complexity of the relationships within the studied framework. These findings contribute to the existing literature by providing empirical support for the proposed theoretical model, underscoring the importance of considering multiple variables in future research. Overall, the results substantiate the hypotheses and offer valuable insights into the dynamics of the studied phenomena.
Discussion
In this observational study conducted at Sun Yat-Sen University Cancer Center, 110 patients with HR+ breast cancer treated with tamoxifen were analyzed to explore the relationship between CYP2D6 polymorphisms and endoxifen concentrations. The study identified only intermediate metabolizers (IM) and normal metabolizers (NM) among the patients, contrasting with findings in Caucasian populations where ultra-rapid (UM) and poor metabolizers (PM) are also present. The most prevalent CYP2D6 allele was *10, with genotypes predominantly being *10/*10 and *1/*10. The median plasma concentrations of endoxifen were significantly higher in NM compared to IM, although all patients had concentrations exceeding the threshold of 5.9 ng/ml, suggesting adequate therapeutic levels of endoxifen in this population.
Despite the higher endoxifen concentrations in NM, no significant differences in adverse effects were observed between IM and NM groups, indicating that CYP2D6 polymorphisms may not substantially influence the efficacy or safety of tamoxifen in this cohort. The study highlights the need for extended follow-up and acknowledges limitations such as the single-center design and potential confounding factors from treatment regimen changes. Overall, the findings suggest that while CYP2D6 genotype may influence endoxifen levels, the clinical implications for tamoxifen therapy in Chinese patients with breast cancer may be less pronounced than previously thought, particularly given the high endoxifen concentrations observed.