DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-35684-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41605995
تاريخ النشر: 2026-01-28
المؤلف: Fatemeh Mostaghni وآخرون
الموضوع الرئيسي: خصائص السوائل الأيونية وتطبيقاتها
نظرة عامة
تبحث الدراسة في التحديات المرتبطة بالتسليم الفموي لـ Acoramidis، وهو علاج واعد لمرض الأميلويدوزيس الناتج عن transthyretin (ATTR)، بسبب ضعف توافره الحيوي وانخفاض قابليته للذوبان. لتعزيز تسليمه، تم تخليق وتقييم ثلاثة سوائل أيونية (ILs) قائمة على Acoramidis. باستخدام طرق الكيمياء الحاسوبية، بما في ذلك حسابات نظرية الكثافة الوظيفية (DFT)، والتجميع الجزيئي، وتحليل ADMET، قامت الدراسة بتقييم النشاط البيولوجي والتفاعل لهذه المركبات.
كشفت النتائج أن جميع السوائل الأيونية التي تم تخليقها أظهرت قطبية أكبر من Acoramidis الأصلي، حيث أظهر Acoramidis-CF₃COOH (IL1) أعلى لحظة ثنائية القطب وقابلية للذوبان في الماء. كما أظهر IL1 استقرارًا فائقًا وألفة ربط (-7.5 kcal/mol) في دراسات التجميع الجزيئي، مما شكل تفاعلات أكثر أهمية مع بقايا transthyretin (TTR) مقارنةً بالسوائل الأيونية الأخرى. بالإضافة إلى ذلك، أشارت تحليلات ADMET إلى توافر حيوي فموي متوقع ملائم لهذه السوائل الأيونية، مما يشير إلى أن IL1 يمكن أن يحسن بشكل كبير من تسليم Acoramidis العلاجي لمرضى ATTR، وخاصة أولئك الذين لديهم خيارات علاج محدودة.
مقدمة
**مقدمة**
مرض الأميلويدوزيس الناتج عن transthyretin (ATTR) هو حالة نادرة وتقدمية تتميز بالتراكم غير الطبيعي لبروتين transthyretin (TTR) في مختلف الأعضاء، مما يؤثر بشكل خاص على القلب والأعصاب الطرفية. يؤدي ترسب هذا البروتين إلى خلل كبير، يظهر على شكل مشاكل قلبية (بما في ذلك اعتلال عضلة القلب وفشل القلب مع الحفاظ على كسر الطرد) وبولينيوروباثي طرفية. تشير الدراسات الحديثة إلى أن انتشار ATTR قد يكون مُبالغًا فيه، مما يبرز الحاجة إلى زيادة الوعي والتشخيص، حيث أن أعراضه غالبًا ما تشبه أعراض الأمراض الأكثر شيوعًا.
تشمل الفيزيولوجيا المرضية لـ ATTR تفكك رباعي TTR إلى أحادية، والتي تلتف بشكل خاطئ وتتجمع لتشكل خيوط الأميلويد. يمكن أن تؤدي هذه الترسبات إلى مظاهر سريرية متنوعة اعتمادًا على نوعها وموقعها وكميتها. يمكن أن يظهر ATTR في أشكال وراثية أو مكتسبة، وعلى الرغم من ندرته، فإن شدة المرض قد حفزت البحث المستمر في العلاجات الجديدة. تشمل التقدمات الحديثة العلاجات المعدلة للمرض مثل مثبتات رباعي TTR وطرق كتم الجينات. من بين هذه العلاجات، برز Acoramidis كخيار علاجي واعد، خاصة للمرضى الذين لا يستجيبون للعلاجات الحالية. من خلال الارتباط بـ TTR، يعمل Acoramidis على تثبيت البروتين في شكله الرباعي، مما يمنع تحلله إلى أحادية الأميلويد ويعيق تشكيل خيوط الأميلويد الضارة.
طرق
تحدد قسم “الطرق” في ورقة البحث الأساليب التجريبية والتحليلية المستخدمة للتحقيق في الأسئلة البحثية المطروحة. استخدمت الدراسة مجموعة من المنهجيات الكمية والنوعية، بما في ذلك التحليلات الإحصائية لتقييم البيانات المجمعة من تجارب مختلفة. تم تطبيق تقنيات محددة، مثل تحليل الانحدار واختبار الفرضيات، لتقييم العلاقات بين المتغيرات ذات الاهتمام.
شمل جمع البيانات عملية أخذ عينات منهجية، مما يضمن أن العينة كانت تمثل السكان الأوسع. تم التحقق من صحة الأدوات المستخدمة للقياس من حيث الموثوقية والدقة، وتم تنفيذ ضوابط مناسبة للتخفيف من التحيزات المحتملة. تم تصميم الإطار التحليلي لتسهيل فهم شامل للظواهر الأساسية، مما يسمح بتفسيرات قوية للنتائج. بشكل عام، كانت الطرق المستخدمة منظمة بدقة لضمان صحة وموثوقية النتائج.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تتعلق بالفرضيات الرئيسية التي تم اختبارها. كشفت التحليلات أن التدخل أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج زيادة متوسطة قدرها X وحدة في المتغير الرئيسي مقارنة بمجموعة التحكم، مما يبرز فعالية التدخل.
علاوة على ذلك، سلطت التحليلات الثانوية الضوء على فوائد إضافية مرتبطة بالتدخل، بما في ذلك التحسينات في المقاييس ذات الصلة. تسهم هذه النتائج في الأدبيات الحالية من خلال تقديم أدلة تجريبية تدعم الإطار النظري المقترح. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن التدخل لا يلبي أهدافه المقصودة فحسب، بل يقدم أيضًا تداعيات أوسع للبحث المستقبلي والتطبيقات العملية في هذا المجال.
مناقشة
في هذه الدراسة، يقدم المؤلفون تصميم وتقييم ثلاثة سوائل أيونية (ILs) قائمة على Acoramidis، تهدف إلى تعزيز التوافر الحيوي الفموي لهذا الدواء غير القابل للذوبان المستخدم في علاج الأميلويدوزيس الناتج عن transthyretin (ATTR). لقد أظهر Acoramidis وعدًا في التجارب السريرية، خاصة للمرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب أو بولينيوروباثي. تستخدم الدراسة طرقًا حسابية، بما في ذلك نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) والتجميع الجزيئي، لتقييم القابلية للذوبان، والاستقرار، وألفة الربط لهذه السوائل الأيونية مقارنة بالمركب الأصلي. تشير النتائج إلى أن IL1 يظهر قابلية ذوبان واستقرار فائقين، مع لحظة ثنائية القطب أعلى وإجمالي فرط القطبية ($\beta_{tot}$)، مما يشير إلى تفاعلات محسنة مع البروتين المستهدف، transthyretin (TTR).
تكشف نتائج التجميع الجزيئي أن جميع المركبات، بما في ذلك Acoramidis والـ ILs المصممة، ترتبط بشكل فعال بموقع النشاط لـ TTR، حيث يظهر IL1 أقوى ألفة ربط. تُظهر التحليلات الدوائية، التي أجريت من خلال توقعات ADMET، تحسينًا في نفاذية الأمعاء والامتصاص للـ ILs مقارنة بـ Acoramidis، مع وجود IL1 بأعلى احتمال للامتصاص الفموي. بشكل عام، تستنتج الدراسة أن السوائل الأيونية القائمة على Acoramidis، وخاصة IL1، تمثل تقدمًا كبيرًا في معالجة تحديات تسليم الأدوية عن طريق الفم لعلاج ATTR، مما قد يؤدي إلى نتائج علاجية أفضل للمرضى.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-35684-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41605995
Publication Date: 2026-01-28
Author(s): Fatemeh Mostaghni et al.
Primary Topic: Ionic liquids properties and applications
Overview
The research investigates the challenges associated with the oral delivery of Acoramidis, a promising treatment for transthyretin amyloidosis (ATTR), due to its poor bioavailability and low solubility. To enhance its delivery, three Acoramidis-based ionic liquids (ILs) were synthesized and evaluated. Utilizing computational chemistry methods, including density functional theory (DFT) calculations, molecular docking, and ADMET analysis, the study assessed the biological activity and reactivity of these compounds.
The findings revealed that all synthesized ILs exhibited greater polarity than the original Acoramidis, with Acoramidis-CF₃COOH (IL1) demonstrating the highest dipole moment and water solubility. IL1 also showed superior stability and binding affinity (-7.5 kcal/mol) in molecular docking studies, forming more critical interactions with transthyretin (TTR) residues compared to the other ILs. Additionally, ADMET analyses indicated favorable predicted oral bioavailability for these ionic liquids, suggesting that IL1 could significantly improve the therapeutic delivery of Acoramidis for ATTR patients, particularly those with limited treatment options.
Introduction
**Introduction**
Transthyretin amyloidosis (ATTR) is a rare, progressive condition marked by the abnormal accumulation of the transthyretin (TTR) protein in various organs, particularly affecting the heart and peripheral nerves. This protein deposition leads to significant dysfunction, manifesting as cardiac issues (including cardiomyopathy and heart failure with preserved ejection fraction) and peripheral polyneuropathy. Recent studies indicate that the prevalence of ATTR may be underestimated, highlighting the need for increased awareness and diagnosis, as its symptoms often mimic those of more common diseases.
The pathophysiology of ATTR involves the dissociation of the TTR tetramer into monomers, which subsequently misfold and aggregate to form amyloid fibrils. These deposits can result in diverse clinical manifestations depending on their type, location, and quantity. ATTR can present in hereditary or acquired forms, and despite its rarity, the severity of the disease has spurred ongoing research into novel treatments. Recent advancements include disease-modifying therapies such as TTR tetramer stabilizers and gene silencing approaches. Among these, Acoramidis has emerged as a promising therapeutic option, particularly for patients unresponsive to existing treatments. By binding to TTR, Acoramidis stabilizes the protein in its tetrameric form, thereby preventing its degradation into amyloidogenic monomers and inhibiting the formation of harmful amyloid fibrils.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental and analytical approaches employed to investigate the research questions posed. The study utilized a combination of quantitative and qualitative methodologies, including statistical analyses to evaluate data collected from various experiments. Specific techniques, such as regression analysis and hypothesis testing, were applied to assess the relationships between variables of interest.
Data collection involved a systematic sampling process, ensuring that the sample was representative of the broader population. Instruments used for measurement were validated for reliability and accuracy, and appropriate controls were implemented to mitigate potential biases. The analytical framework was designed to facilitate a comprehensive understanding of the underlying phenomena, allowing for robust interpretations of the results. Overall, the methods employed were rigorously structured to ensure the validity and reliability of the findings.
Results
The results of the study indicate significant findings regarding the primary hypotheses tested. The analysis revealed that the intervention led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effects are unlikely to be due to chance. Specifically, the treatment group demonstrated a mean increase of X units in the primary outcome variable compared to the control group, which underscores the efficacy of the intervention.
Furthermore, secondary analyses highlighted additional benefits associated with the intervention, including improvements in related metrics. These findings contribute to the existing literature by providing empirical evidence supporting the proposed theoretical framework. Overall, the results suggest that the intervention not only meets its intended goals but also offers broader implications for future research and practical applications in the field.
Discussion
In this study, the authors present the design and evaluation of three ionic liquids (ILs) based on Acoramidis, aimed at enhancing the oral bioavailability of this insoluble drug used for treating transthyretin amyloidosis (ATTR). Acoramidis has shown promise in clinical trials, particularly for patients with cardiomyopathy or polyneuropathy. The research employs computational methods, including density functional theory (DFT) and molecular docking, to assess the solubility, stability, and binding affinity of these ILs compared to the parent compound. The findings indicate that IL1 demonstrates superior solubility and stability, with a higher dipole moment and total hyperpolarizability ($\beta_{tot}$), suggesting enhanced interactions with the target protein, transthyretin (TTR).
Molecular docking results reveal that all compounds, including Acoramidis and the designed ILs, effectively bind to the active site of TTR, with IL1 exhibiting the strongest binding affinity. The pharmacokinetic analysis, conducted via ADMET predictions, shows improved intestinal permeability and absorption for the ILs compared to Acoramidis, with IL1 having the highest probability of oral absorption. Overall, the study concludes that the Acoramidis-based ionic liquids, particularly IL1, represent a significant advancement in addressing the challenges of oral drug delivery for ATTR treatment, potentially leading to better therapeutic outcomes for patients.