DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-026-03912-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41786704
تاريخ النشر: 2026-03-05
المؤلف: Chloé Tezenas du Montcel وآخرون
الموضوع الرئيسي: تنظيم الشهية والسمنة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في العلاقة بين نسبة الغريلين/LEAP2 (الببتيد المضاد للميكروبات المعبر عنه في الكبد 2) وديناميات حساسية المكافأة، خاصة في سياق فقدان الشهية العصبي (AN). تفترض الدراسة أن هذه النسبة تؤثر على اختيارات الطعام الاندفاعية بعد فترات من تقييد الطعام المزمن وإعادة التغذية اللاحقة. تم إجراء تحليل طولي شمل 30 مريضة من AN بعد استعادة الوزن و6 أشهر بعد الخروج، حيث تم تقييم التحكم في الاندفاع جنبًا إلى جنب مع مستويات البلازما من الغريلين وLEAP2. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم الاندفاع المعرفي في إناث الفئران C57Bl6/J تحت ظروف غذائية مماثلة.
تشير النتائج إلى وجود علاقة سلبية بين نسبة الغريلين/LEAP2 والتحكم في الاندفاع لدى المرضى الذين حافظوا على زيادة الوزن المستقرة بعد الخروج. في الفئران، زاد الاندفاع المعرفي مع تقييد الطعام، حيث كانت إعادة التغذية تخفف هذا التأثير جزئيًا فقط. ومن الجدير بالذكر أن الاندفاع المعرفي ارتبط إيجابيًا بمستويات البلازما من LEAP2، ولكن ليس مع تعبير الببتيد العصبي في الوطاء أو مستويات مستقبلات الدوبامين في المسار القشري الحوفي. تشير هذه النتائج إلى أن التفاعل بين LEAP2 والاندفاع المعرفي يتأثر بالحالة الغذائية، مما يبرز الآثار الأيضية والمعرفية المحتملة لتقييد الطعام التي قد تؤثر على سلوكيات اختيار الطعام لدى مرضى AN واحتمالية تحقيق زيادة وزن مستقرة.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية فقدان الشهية العصبي (AN)، وهو اضطراب نفسي شديد يتميز بتقييد كبير في الطعام ونشاط بدني مفرط، مما يؤدي إلى فقدان وزن كبير. على الرغم من فعالية استراتيجيات العلاج الحالية التي تهدف إلى استعادة الوزن، إلا أن نسبة ملحوظة (25-38%) من المرضى يعانون من الانتكاس خلال عام واحد بعد الخروج. يبرز هذا الحاجة الملحة إلى مؤشرات حيوية يمكن أن تسهل التدخلات المستهدفة للأفراد المعرضين لخطر الانتكاس. تشير النتائج الأخيرة إلى زيادة في عدم الاستقرار المعرفي بين مرضى AN، مرتبط بشكل خاص بضعف تنظيم الاندفاع، حيث يرتبط الاندفاع المعرفي بشكل ملحوظ بأنماط فرعية مقيدة من الاضطراب.
تناقش الورقة الاندفاع المعرفي، الذي يُعرف بأنه الصعوبة في تثبيط العمليات العاطفية، وتقييمه من خلال مهمة خصم التأخير (DDT). من المثير للاهتمام أن المرضى الذين يعانون من AN يميلون إلى إظهار انخفاض في الاندفاع المعرفي، مفضلين المكافآت المؤجلة، مما يتناقض مع الفكرة القائلة بأن خصم التأخير قد يكون سمة شخصية مستقرة. كما تؤكد المقدمة على دور المستشعرات الأيضية، مثل الغريلين وLEAP2، في التأثير على الاندفاع المعرفي وإمكانية استخدام هذه المؤشرات الحيوية للتنبؤ بالانتكاس. على وجه التحديد، يفترض المؤلفون أن LEAP2 قد يعاكس التأثيرات المندفعة للغريلين، مما يؤثر بذلك على خصم التأخير والاندفاع المعرفي لدى مرضى AN. تهدف الدراسة إلى استكشاف العلاقة بين مستويات LEAP2 والاندفاع المعرفي خلال إعادة التغذية لدى مرضى AN، جنبًا إلى جنب مع نموذج قبل سريري يشمل إناث الفئران الخاضعة لتقييد الطعام وإعادة التغذية اللاحقة.
الطرق
في هذه الدراسة، هدف الباحثون إلى التحقيق في آثار تقييد الطعام على الاندفاع المعرفي باستخدام نموذج تقييد الطعام التدريجي. تم إجراء تجربتين، مع حجم عينة من ثمانية فئران لكل مجموعة، تم توزيعها عشوائيًا إلى مجموعات التحكم (CT) والمجموعات المقيدة للطعام (FR) بناءً على وزن جسمها بعد أسبوع من التكيف. في البداية، خضعت جميع الفئران لتقييد طعام خفيف لتحديد خط الأساس للاندفاع المعرفي، مستهدفة 85-90% من وزن جسمها عند الحرية (المشار إليه بـ DDT1). بعد ذلك، تعرضت مجموعة FR لتقييد طعام أكثر شدة لمدة 15 يومًا (50% من المدخول الطبيعي)، بينما استمرت مجموعة CT في التقييد الخفيف، وتم إعادة تقييم الاندفاع المعرفي خلال DDT2.
في نهاية البروتوكول التجريبي، تم التضحية بجميع الحيوانات لجمع الدم، مع استبعاد فأر واحد من كل مجموعة بسبب الفشل في التكيف. خضعت مجموعة FR لبروتوكول تقييد الطعام قبل DDT2، بينما تعرضت مجموعة FR+R لـ 10 أيام من إعادة التغذية عند الحرية قبل DDT3. في النهاية، تم جمع عينات من الدم والدماغ من مجموعات CT وFR+R في نهاية الدراسة لتحليل آثار تقييد الطعام على الوظائف المعرفية بشكل أكبر.
النتائج
يقدم قسم النتائج نتائج حول تأثير نسبة الغريلين/LEAP2 على الاندفاع المعرفي واستقرار زيادة الوزن لدى المرضى الذين يعانون من فقدان الشهية العصبي (AN) بعد إعادة التغذية. تم تقييم مجموعة من 30 مريضة بعد ستة أشهر من استعادة الوزن، مصنفة إلى مجموعتين: مجموعة زيادة وزن مستقرة وأخرى غير مستقرة. كشفت تحليلات الارتباط باستخدام معامل سبيرمان r عن عدم وجود ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين نسبة الغريلين/LEAP2 ودرجات مختلفة من استبيان اضطرابات الأكل-2 (EDI-2)، بما في ذلك الدرجات الإجمالية والدرجات الفرعية المتعلقة بعدم الرضا عن الجسم وتنظيم الاندفاع، مع وجود نتائج ملحوظة في مجموعة زيادة الوزن غير المستقرة تشير إلى وجود ارتباط بين تنظيم الاندفاع ونسبة الغريلين/LEAP2 (r = -0.573، p = 0.035).
بالإضافة إلى ذلك، تشير البيانات إلى أن مستويات LEAP2 ترتبط بشكل كبير بمقاييس الأداء المعرفي، خاصة في سياق معالجة المكافآت والاندفاع. تشير النتائج إلى أنه بينما لا تظهر نسبة الغريلين/LEAP2 ارتباطات قوية مع الاندفاع المعرفي، قد تلعب مستويات LEAP2 وحدها دورًا حاسمًا في تعديل الوظائف المعرفية المتعلقة بالمكافأة واتخاذ القرارات الاندفاعية لدى المرضى المتعافين من AN. يبرز هذا الإمكانية للتدخلات المستهدفة التي تركز على محور الغريلين/LEAP2 لتحسين النتائج المعرفية واستقرار الوزن في هذه الفئة السكانية.
المناقشة
يسلط قسم المناقشة في هذه الورقة البحثية الضوء على التفاعل بين نظام الغريلين/LEAP2 والاندفاع المعرفي لدى كل من المرضى الذين يعانون من فقدان الشهية العصبي (AN) والفئران المقيدة للطعام. وجدت الدراسة أن نسبة الغريلين/LEAP2 الأعلى ترتبط بدرجات اندفاع أقل لدى المرضى الذين حققوا زيادة وزن مستقرة بعد إعادة التغذية. في المقابل، أظهرت الفئران المقيدة للطعام زيادة في الاندفاع المعرفي، كما يتضح من تفضيل المكافآت الفورية على المؤجلة، والتي تم تخفيفها جزئيًا فقط من خلال إعادة التغذية. ومن الجدير بالذكر أن مستويات LEAP2 في البلازما كانت مرتبطة إيجابيًا بالاندفاع المعرفي في الفئران المعادة تغذيتها، مما يشير إلى أن LEAP2 قد يلعب دورًا كبيرًا في عمليات اتخاذ القرار المتعلقة بتفضيلات المكافأة.
تؤكد النتائج على تعقيد التفاعلات الأيضية والمعرفية في AN، خاصة كيف يمكن أن يعزز تقييد الطعام المطول الاندفاع المعرفي حتى بعد استعادة الوزن. قد يكون لهذه العلاقة آثار على فهم مزمن أعراض AN والتحديات في تحقيق الشفاء المستدام. يدعو المؤلفون إلى مزيد من البحث لاستكشاف الآليات التي تؤثر بها LEAP2 على الاندفاع المعرفي ولتحقيق هذه النتائج في مجموعات مرضى أكبر، مما يبرز الحاجة إلى مراعاة كل من العوامل الأيضية والمعرفية في علاج اضطرابات الأكل.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-026-03912-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41786704
Publication Date: 2026-03-05
Author(s): Chloé Tezenas du Montcel et al.
Primary Topic: Regulation of Appetite and Obesity
Overview
The research investigates the relationship between the ghrelin/LEAP2 (Liver Expressed Antimicrobial Peptide 2) ratio and reward sensitivity dynamics, particularly in the context of anorexia nervosa (AN). The study hypothesizes that this ratio influences impulsive food choices following periods of chronic food restriction and subsequent refeeding. A longitudinal analysis was conducted involving 30 female AN patients post-weight restoration and 6 months after discharge, assessing impulse control alongside plasma levels of ghrelin and LEAP2. Additionally, cognitive impulsivity was evaluated in young C57Bl6/J female mice under similar dietary conditions.
Findings indicate a negative correlation between the ghrelin/LEAP2 ratio and impulse control in patients who maintained stable weight gain post-discharge. In mice, cognitive impulsivity increased with food restriction, with refeeding only partially ameliorating this effect. Notably, cognitive impulsivity correlated positively with plasma LEAP2 levels, but not with hypothalamic neuropeptide expression or mesocorticolimbic dopamine receptor levels. These results suggest that the interplay between LEAP2 and cognitive impulsivity is influenced by nutritional status, highlighting potential metabolic and cognitive implications of food restriction that may affect food choice behaviors in AN patients and their likelihood of achieving stable weight gain.
Introduction
The introduction of this research paper addresses anorexia nervosa (AN), a severe psychiatric disorder marked by significant food restriction and excessive physical activity, leading to substantial weight loss. Despite the efficacy of current treatment strategies aimed at weight restoration, a notable percentage (25-38%) of patients experience relapse within a year post-discharge. This highlights the pressing need for biomarkers that could facilitate targeted interventions for individuals at high risk of relapse. Recent findings indicate an increase in cognitive instability among AN patients, particularly linked to impaired impulse regulation, with cognitive impulsivity being notably associated with restrictive subtypes of the disorder.
The paper discusses cognitive impulsivity, defined as the difficulty in inhibiting emotionally charged processes, and its assessment through the Delay Discounting Task (DDT). Interestingly, patients with AN tend to exhibit lower cognitive impulsivity, favoring delayed rewards, which contrasts with the notion that delay discounting may be a stable personality trait. The introduction also emphasizes the role of metabolic sensors, such as ghrelin and LEAP2, in influencing cognitive impulsivity and the potential for these biomarkers to predict relapse. Specifically, the authors hypothesize that LEAP2 may counteract ghrelin’s pro-impulsive effects, thereby affecting delay discounting and cognitive impulsivity in AN patients. The study aims to explore the relationship between LEAP2 levels and cognitive impulsivity during refeeding in AN patients, alongside a preclinical model involving female mice subjected to food restriction and subsequent refeeding.
Methods
In this study, the researchers aimed to investigate the effects of food restriction on cognitive impulsivity using a progressive food restriction paradigm. Two experiments were conducted, with a sample size of eight mice per group, randomized into control (CT) and food-restricted (FR) groups based on their body weight after a week of habituation. Initially, all mice underwent a mild food restriction to establish a baseline for cognitive impulsivity, targeting 85-90% of their ad libitum body weight (referred to as DDT1). Following this, the FR group experienced a more severe 15-day food restriction (50% of normal intake), while the CT group continued with mild restriction, and cognitive impulsivity was reassessed during DDT2.
At the conclusion of the experimental protocol, all animals were sacrificed for blood collection, with one mouse excluded from each group due to failure to habituate. The FR group underwent the food restriction protocol before DDT2, while the FR+R group was subjected to 10 days of ad libitum refeeding prior to DDT3. Ultimately, brain and blood samples were collected from the CT and FR+R groups at the end of the study to further analyze the effects of food restriction on cognitive functions.
Results
The results section presents findings on the ghrelin/LEAP2 ratio’s influence on cognitive impulsivity and weight gain stability in patients with anorexia nervosa (AN) post-refeeding. A cohort of 30 female patients was assessed six months after weight restoration, categorized into stable and unstable weight gain groups. Correlation analyses using Spearman’s r coefficient revealed no significant associations between the ghrelin/LEAP2 ratio and various Eating Disorder Inventory-2 (EDI-2) scores, including total scores and subscores related to body dissatisfaction and impulse regulation, with notable findings in the unstable weight gain group indicating a correlation between impulse regulation and the ghrelin/LEAP2 ratio (r = -0.573, p = 0.035).
Additionally, the data suggest that the LEAP2 levels significantly correlate with cognitive performance metrics, particularly in the context of reward processing and impulsivity. The results indicate that while the ghrelin/LEAP2 ratio does not show strong associations with cognitive impulsivity, LEAP2 levels alone may play a critical role in modulating cognitive functions related to reward and impulsive decision-making in patients recovering from AN. This highlights the potential for targeted interventions focusing on the ghrelin/LEAP2 axis to improve cognitive outcomes and weight stability in this population.
Discussion
The discussion section of this research paper highlights the interplay between the ghrelin/LEAP2 system and cognitive impulsivity in both patients with anorexia nervosa (AN) and food-restricted mice. The study found that a higher ghrelin/LEAP2 molar ratio correlates with lower impulsivity scores in patients who achieved stable weight gain post-refeeding. In contrast, food-restricted mice exhibited increased cognitive impulsivity, as indicated by a preference for immediate rewards over delayed ones, which was only partially mitigated by refeeding. Notably, plasma LEAP2 levels were positively associated with cognitive impulsivity in refed mice, suggesting that LEAP2 may play a significant role in decision-making processes related to reward preferences.
The findings underscore the complexity of metabolic and cognitive interactions in AN, particularly how prolonged food restriction can enhance cognitive impulsivity even after weight restoration. This relationship may have implications for understanding the chronicity of AN symptoms and the challenges in achieving sustained remission. The authors call for further research to explore the mechanisms underlying LEAP2’s influence on cognitive impulsivity and to validate these findings in larger patient cohorts, emphasizing the need to consider both metabolic and cognitive factors in the treatment of eating disorders.