DOI: https://doi.org/10.1186/s12917-025-04579-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40045302
تاريخ النشر: 2025-03-05
المؤلف: Emmanuelle Kuntz وآخرون
الموضوع الرئيسي: اختبار الحيوانات والبدائل
نظرة عامة
الدراسة قيمت سلامة الإيلونوستينيب، وهو مثبط جديد لإنزيم جانوس كيناز (JAKi)، في كلاب البيجل الصحية على مدى ستة أشهر. تم توزيع 40 كلبًا عشوائيًا إلى مجموعات علاجية تتلقى جرعات من الإيلونوستينيب تتراوح من 0.8 ملغ/كغ (1X) إلى 4.0 ملغ/كغ (5X)، مقارنةً بمجموعة تحكم وهمية. شملت تقييمات السلامة ملاحظات صحية شاملة، وفحوصات سريرية، واختبارات مختبرية متنوعة. أشارت النتائج إلى أن الإيلونوستينيب كان متسامحًا جيدًا عند جميع الجرعات، دون آثار سلبية كبيرة على وزن الجسم، أو استهلاك الطعام، أو مؤشرات الصحة السريرية.
ومع ذلك، تم ملاحظة بعض النتائج السريرية الخفيفة، بما في ذلك آفات جلدية غير قيحية وزيادة تعتمد على الجرعة في الكيسات بين الأصابع (IDC)، والتي قد تُعزى إلى ظروف الأرضيات بدلاً من الدواء نفسه. كانت التغيرات في علم الأمراض السريرية طفيفة، مع انخفاضات طفيفة في كتلة كريات الدم الحمراء والحمضات عند الجرعات الأعلى، بما يتماشى مع الملف الدوائي لمثبطات JAK. من المهم أنه لم يتم ملاحظة أي آثار سلبية خطيرة أو وفيات، مما يدعم الاستخدام المزمن للإيلونوستينيب في الطب البيطري. بشكل عام، توفر الدراسة بيانات سلامة قوية، مما يشير إلى ملف سلامة مواتٍ للإيلونوستينيب في الكلاب.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على انتشار اضطرابات الجلد في الكلاب، وخاصة التهاب الجلد التأتبي، الذي يؤثر على حوالي 15% من السكان الكلاب وهو سبب رئيسي للحكة. هذه الحالة لا تقلل فقط من جودة حياة الكلاب ومالكيها، بل تشمل أيضًا تفاعلًا معقدًا من العوامل الوراثية، واضطراب حاجز الجلد، واضطراب الميكروبيوتا، واضطراب المناعة، وتأثيرات بيئية. تزيد الحكة من تفاقم الحالات التحسسية من خلال إضعاف حاجز الجلد، مما يسمح للمواد المسببة للحساسية والجراثيم بالتغلغل، مما يستدعي استراتيجيات إدارة فعالة تعالج كل من الأعراض والأسباب الكامنة.
تشمل الخيارات الدوائية لعلاج الحكة والحالات التحسسية في الكلاب الجلوكوكورتيكويدات، ومثبطات الكالسينيورين، ومثبطات جانوس كيناز (JAKi)، والأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ IL-31. ومع ذلك، قد تكون لهذه العلاجات آثار جانبية أو تفشل في معالجة الالتهاب بشكل كافٍ. حاليًا، يقدم السوق البيطري بشكل أساسي الأوكلاستينيب كمثبط JAK لعلاج التهاب الجلد التأتبي في الكلاب، بينما تستفيد الطب البشري من مجموعة واسعة من مثبطات JAK. يقدم إدخال الإيلونوستينيب (Zenrelia™) خيارًا علاجيًا جديدًا، يظهر فعالية وخصائص دوائية مناسبة للجرعات اليومية. تهدف هذه الدراسة إلى تقييم ملف سلامة الإيلونوستينيب في الكلاب على مدى ستة أشهر عند مستويات جرعات مختلفة، مما يلبي المتطلبات التنظيمية للأدوية البيطرية الجديدة.
الطرق
في هذه الدراسة، تم إجراء التحليلات الإحصائية باستخدام برنامج SAS® (الإصدار 9.4). بالنسبة للنقاط النهائية التي تم قياسها مرة واحدة بعد العلاج، مثل أوزان الأعضاء دون قياسات قبل العلاج، تم استخدام تحليل التباين (ANOVA)، مع تضمين “العلاج”، “الجنس”، وتفاعلهم كآثار ثابتة. بالنسبة للنقاط النهائية التي تم تقييمها عدة مرات بعد العلاج، بما في ذلك كيمياء المصل ووزن الجسم، تم استخدام تحليل التباين المتكرر (RMANCOVA). شمل هذا التحليل “العلاج”، “الوقت”، “الجنس”، وتفاعلاتهم، مع القيمة الأخيرة المتاحة قبل العلاج كمتغير مرافق. قادت المصطلحات التفاعلية الهامة (P ≤ 0.10 للتفاعلات ثنائية الاتجاه وP ≤ 0.05 للتفاعلات ثلاثية الاتجاه) المقارنات بين المجموعات المعالجة والمجموعات الضابطة بناءً على الجنس أو نقاط الوقت.
بالإضافة إلى ذلك، بالنسبة لتحليل المناعية الخلوية وتحليل كريات الدم البيضاء في الدم المحيطي، تم تطبيق نموذج مختلط خطي عام للقياسات المتكررة. أخذ هذا النموذج في الاعتبار أيضًا تأثيرات العلاج، الوقت، الجنس، وجميع التفاعلات ذات الصلة، مع تضمين القيمة الأخيرة قبل العلاج كمتغير مرافق. كانت عملية التقييم مشابهة لتلك الخاصة بـ RMANCOVA، مما يضمن تحليلًا شاملاً لتأثيرات العلاج عبر نقاط نهائية متنوعة.
النتائج
أشارت النتائج الدوائية إلى أن تركيزات البلازما من الدواء كانت قابلة للقياس في جميع نقاط الوقت عبر أربعة مستويات جرعة (0.8، 1.6، 2.4، و4.0 ملغ/كغ) في أيام الدراسة 1، 85، و182. ظلت تركيزات ما قبل الجرعة في الأيام 85 و182، بالإضافة إلى التركيزات المقاسة بعد 24 ساعة من الجرعة في جميع أيام الدراسة، منخفضة باستمرار، مما يشير إلى تراكم ضئيل بعد الإدارة اليومية. تم حساب المعلمات الدوائية الرئيسية، بما في ذلك التركيز الأقصى ($C_{max}$) والمساحة تحت المنحنى (AUC)، لجميع الكلاب في أيام الدراسة 1 و182، مما يكشف عن تباين منخفض إلى معتدل.
كان نصف عمر الدواء حوالي 3 ساعات عبر جميع المجموعات في كلا اليومين. من الجدير بالذكر أن تعرض الدواء زاد مع الجرعة بطريقة تقريبية تعتمد على الجرعة، مع نسب AUC تبلغ 1.2، 1.4، 1.6، و1.2 لوحظت للمجموعات 2 إلى 5 في يوم الدراسة 182. علاوة على ذلك، كانت مستويات التعرض متشابهة بين الذكور والإناث ضمن كل مجموعة علاجية وعبر كلا يومي الدراسة، مما يشير إلى عدم وجود اختلافات ذات دلالة إحصائية تتعلق بالجنس في الديناميات الدوائية.
المناقشة
هدفت الدراسة إلى تقييم سلامة الإدارة الفموية المزمنة للإيلونوستينيب، وهو مثبط جديد لإنزيم جانوس كيناز (JAKi)، في كلاب البيجل عند الجرعات العلاجية (0.8 ملغ/كغ) والجرعات الأعلى (1.6، 2.4، و4.0 ملغ/كغ). أجريت الدراسة وفقًا لإرشادات VICH 43 وممارسات المختبر الجيدة، وشملت 40 كلبًا من الذكور والإناث، تم توزيعهم عشوائيًا إلى خمس مجموعات. أشارت النتائج إلى أن الإيلونوستينيب كان متسامحًا جيدًا، دون ملاحظة أي آثار سلبية خطيرة أو وفيات خلال مدة الستة أشهر. بينما تم ملاحظة بعض الآفات الجلدية المعتمدة على الجرعة، مثل الكيسات بين الأصابع والبابيلومات، كانت هذه متوافقة مع الآثار المعروفة للتعديل المناعي وعادة ما كانت خفيفة.
كشفت التقييمات الدموية عن انخفاضات طفيفة في معلمات كريات الدم الحمراء عند الجرعات الأعلى، مما يتماشى مع التأثيرات الديناميكية الدوائية لتثبيط JAK. ومع ذلك، لم تعتبر هذه التغيرات ذات دلالة إكلينيكية، حيث ظلت ضمن النطاقات المرجعية. بالإضافة إلى ذلك، لم يتم ملاحظة أي تغييرات كبيرة في تجمعات خلايا المناعة، مما يشير إلى ملف سلامة مواتٍ فيما يتعلق بالاحتمالية لتثبيط المناعة. كانت التغيرات في أوزان الأعضاء طفيفة ولم تكن مرتبطة بالنتائج النسيجية، مما يدل على عدم وجود آثار سلبية على الأعضاء الأيضية الرئيسية. بشكل عام، توفر الدراسة بيانات سلامة كبيرة للإيلونوستينيب، مما يساهم في فهم تأثيراته في الطب البيطري، خاصةً بالمقارنة مع مثبطات JAK الحالية.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12917-025-04579-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40045302
Publication Date: 2025-03-05
Author(s): Emmanuelle Kuntz et al.
Primary Topic: Animal testing and alternatives
Overview
The study evaluated the safety of ilunocitinib, a novel Janus kinase inhibitor (JAKi), in healthy Beagle dogs over a six-month period. A total of 40 dogs were randomized into treatment groups receiving doses of ilunocitinib ranging from 0.8 mg/kg (1X) to 4.0 mg/kg (5X), compared to a sham control group. Safety assessments included comprehensive health observations, clinical examinations, and various laboratory tests. The results indicated that ilunocitinib was well tolerated at all doses, with no significant adverse effects on body weight, food consumption, or clinical health indicators.
However, some mild clinical findings were noted, including non-exudative skin lesions and a dose-dependent increase in interdigital cysts (IDC), which may be attributed to the flooring conditions rather than the drug itself. Changes in clinical pathology were minimal, with slight decreases in red blood cell mass and eosinophils at higher doses, consistent with the pharmacological profile of JAK inhibitors. Importantly, no serious adverse effects or mortality were observed, supporting the chronic use of ilunocitinib in veterinary medicine. Overall, the study provides robust safety data, indicating a favorable safety profile for ilunocitinib in dogs.
Introduction
The introduction highlights the prevalence of skin disorders in dogs, particularly atopic dermatitis, which affects approximately 15% of the canine population and is a leading cause of pruritus. This condition not only diminishes the quality of life for dogs and their owners but also involves a complex interplay of genetic factors, skin barrier dysfunction, microbiota disruption, immune dysregulation, and environmental influences. Pruritus exacerbates allergic conditions by compromising the skin barrier, allowing allergens and pathogens to penetrate, thus necessitating effective management strategies that address both symptoms and underlying causes.
The pharmacological options for treating pruritus and allergic conditions in dogs include glucocorticoids, calcineurin inhibitors, Janus Kinase inhibitors (JAKi), and anti-IL-31 monoclonal antibodies. However, these treatments may have side effects or fail to address inflammation adequately. Currently, the veterinary market primarily offers oclacitinib as a JAKi for canine atopic dermatitis, while human medicine benefits from a wider array of JAKi. The introduction of ilunocitinib (Zenrelia™) presents a new therapeutic option, demonstrating efficacy and suitable pharmacological properties for once-daily dosing. This study aims to evaluate the safety profile of ilunocitinib in dogs over a six-month period at various dosage levels, fulfilling regulatory requirements for new veterinary medications.
Methods
In this study, statistical analyses were conducted using SAS® software (Version 9.4). For endpoints measured once post-treatment, such as organ weights without pre-treatment measurements, analysis of variance (ANOVA) was employed, incorporating ‘treatment’, ‘sex’, and their interaction as fixed effects. For endpoints assessed multiple times post-treatment, including serum chemistry and body weight, repeated measures analysis of covariance (RMANCOVA) was utilized. This analysis included ‘treatment’, ‘time’, ‘sex’, and their interactions, with the last available pre-treatment value serving as a covariate. Significant interaction terms (P ≤ 0.10 for two-way and P ≤ 0.05 for three-way interactions) guided comparisons between treated groups and controls based on sex or time points.
Additionally, for immunophenotyping and peripheral blood leukocyte analysis, a generalized linear mixed model for repeated measures was applied. This model similarly accounted for the effects of treatment, time, sex, and all relevant interactions, with the last pre-treatment value included as a covariate. The evaluation process mirrored that of the RMANCOVA, ensuring a comprehensive analysis of the treatment effects across various endpoints.
Results
The pharmacokinetic results indicated that plasma concentrations of the drug were measurable at all time points across four dosing levels (0.8, 1.6, 2.4, and 4.0 mg/kg) on study days 1, 85, and 182. Pre-dose concentrations on days 85 and 182, as well as concentrations measured 24 hours post-dosing on all study days, remained consistently low, suggesting minimal accumulation following daily administration. Key pharmacokinetic parameters, including maximum concentration ($C_{max}$) and area under the curve (AUC), were calculated for all dogs on study days 1 and 182, revealing low to moderate variability.
The half-life of the drug was approximately 3 hours across all groups on both days. Notably, drug exposure increased with dosage in a nearly dose-proportional manner, with AUC ratios of 1.2, 1.4, 1.6, and 1.2 observed for groups 2 to 5 on study day 182. Furthermore, exposure levels were comparable between male and female subjects within each treatment group and across both study days, indicating no significant gender-related differences in pharmacokinetics.
Discussion
The study aimed to evaluate the safety of chronic oral administration of ilunocitinib, a novel Janus kinase inhibitor (JAKi), in Beagle dogs at therapeutic (0.8 mg/kg) and higher doses (1.6, 2.4, and 4.0 mg/kg). Conducted in compliance with VICH Guideline 43 and Good Laboratory Practice, the study involved 40 male and female dogs, which were randomized into five groups. The results indicated that ilunocitinib was well-tolerated, with no serious adverse effects or mortality observed over the six-month duration. While some dose-dependent skin lesions, such as interdigital cysts and papillomas, were noted, these were consistent with known effects of immunomodulation and were generally mild.
Hematological assessments revealed minimal decreases in red blood cell parameters at higher doses, aligning with the pharmacodynamic effects of JAK inhibition. However, these changes were not deemed clinically significant, as they remained within reference ranges. Additionally, no significant alterations were observed in immune cell populations, suggesting a favorable safety profile regarding potential immune suppression. Organ weight changes were minimal and not correlated with histopathological findings, indicating no adverse effects on major metabolic organs. Overall, the study provides substantial safety data for ilunocitinib, contributing to the understanding of its effects in veterinary medicine, particularly in comparison to existing JAK inhibitors.