DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-35815-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41521250
تاريخ النشر: 2026-01-11
المؤلف: Yuko Ono وآخرون
الموضوع الرئيسي: فسيولوجيا العضلات والاضطرابات
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة تأثير C188-9، وهو مثبط محدد لإشارات STAT3، على فقدان كتلة العضلات الهيكلية المرتبط بالإنتان. من المعروف أن الإنتان يؤدي إلى ضمور العضلات والضعف، مما يؤثر بشكل كبير على بقاء المرضى وتعافيهم. استخدمت الأبحاث ذكور فئران C57BL/6 من النوع البري، حيث تم تحفيز الإنتان عبر حقن خليط السليوم، مما أدى إلى ارتفاع مستويات الإنترلوكين-6، وزيادة STAT3 الفسفوري، وتفعيل كل من مسارات التحلل البروتيني والالتهام الذاتي بطريقة تعتمد على الشدة. أظهرت التجارب في المختبر مع أنابيب العضلات C2C12 المعالجة بالليبوبوليسكاريد استجابات مماثلة تعتمد على الجرعة.
أدى إعطاء C188-9 (50 ملغ/كغ) في الفئران المصابة بالإنتان إلى تثبيط فعال لتفعيل مسار STAT3 ومسار تحلل البروتين، مما أدى إلى تقليل فقدان العضلات، على الرغم من أنه لم يؤثر على مسارات الالتهام الذاتي. بالإضافة إلى ذلك، قلل المعالجة المسبقة بـ C188-9 (10 ميكرومول) في أنابيب العضلات C2C12 من تفعيل المسارات الالتهابية والبروتوليتية، مما خفف من ضمور أنابيب العضلات الناتج عن الليبوبوليسكاريد. ومن الجدير بالذكر أنه في مرضى الإنتان البشري، كانت مستويات الإنترلوكين-6 في البلازما عند دخول وحدة العناية المركزة مرتبطة إيجابيًا بشدة الإنتان وفقدان العضلات. تؤكد هذه النتائج على إمكانية تثبيط إشارات STAT3 كاستراتيجية علاجية لتخفيف فقدان العضلات المرتبط بالإنتان.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث القضية الحرجة للصحة العامة المتعلقة بالإنتان، والذي يتميز بخلل في وظائف الأعضاء بسبب استجابة مناعية غير منظمة تجاه العدوى. مع تقدير حدوث عالمي يبلغ 48.9 مليون حالة وحوالي 11 مليون حالة وفاة سنويًا، يمثل الإنتان حوالي واحد من كل خمسة وفيات في جميع أنحاء العالم ويكبد تكاليف صحية كبيرة، لا سيما في الولايات المتحدة، حيث تجاوزت 38 مليار دولار في عام 2017. واحدة من المضاعفات الملحوظة للإنتان هي فقدان العضلات المرتبط بالإنتان (SAMW)، والذي يساهم في إطالة فترة الإقامة في وحدة العناية المركزة، وزيادة الوفيات، وانخفاض جودة الحياة، مما يبرز الحاجة الملحة للتدخلات العلاجية حيث لا توجد علاجات دوائية حالياً.
تؤكد الورقة على دور السيتوكينات المسببة للالتهاب، وخاصة الإنترلوكين-6 (IL-6)، في دفع فرط الأيض وتفكك البروتين المرتبط بـ SAMW. تم تحديد مسار إشارات كيناز جانوس (JAK)/الناقل الإشاري ومفعل النسخ 3 (STAT3) كوسيط رئيسي لإشارات IL-6، مع الإشارة إلى أن تفعيل STAT3 يعزز ضمور العضلات من خلال زيادة تنظيم نظام التحلل البروتيني. من الجدير بالذكر أن الأبحاث أظهرت أن تثبيط إشارات STAT3 قد يخفف من SAMW. يفترض المؤلفون أن تثبيط STAT3 دوائيًا يمكن أن يخفف من SAMW في كل من الفئران والخلايا المزروعة، كما يستكشفون العلاقة بين مستويات IL-6 في البلازما عند دخول وحدة العناية المركزة وSAMW في مرضى الإنتان. تشير نتائجهم إلى طريق واعد لمزيد من التحقيق في تثبيط STAT3 كاستراتيجية علاجية لـ SAMW.
الطرق
توضح قسم “الطرق” في ورقة البحث التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة للتحقيق في أسئلة البحث. استخدمت الدراسة نهجًا كميًا، يتضمن تحليلات إحصائية لتقييم البيانات المجمعة من تجارب مختلفة. تضمنت المنهجيات المحددة تجارب مختبرية محكومة، حيث تم التلاعب بالمتغيرات بشكل منهجي لملاحظة تأثيراتها على النتائج المعنية.
شملت جمع البيانات استخدام أدوات وبروتوكولات موحدة لضمان الموثوقية والصلاحية. تم إجراء التحليل باستخدام أدوات برمجية قادرة على إجراء اختبارات إحصائية معقدة، مثل تحليل الانحدار وتحليل التباين، لتحديد دلالة النتائج. يتناول القسم أيضًا طرق أخذ العينات، وخصائص المشاركين، وأي اعتبارات أخلاقية تم أخذها في الاعتبار خلال عملية البحث. بشكل عام، تم تصميم الطرق المستخدمة بدقة لتحقيق نتائج قوية وقابلة للتكرار.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات المنفذة. يوضح نتائج التحقيقات، مع تسليط الضوء على نقاط البيانات والاتجاهات المهمة التي تم ملاحظتها. عادةً ما تكون النتائج مصحوبة بتحليلات إحصائية ذات صلة، أو تمثيلات رسومية، أو جداول توضح العلاقات والأنماط المحددة في الدراسة.
قد يقارن القسم أيضًا النتائج بالأدبيات الموجودة، مناقشًا أي تناقضات أو تأكيدات للأبحاث السابقة. بالإضافة إلى ذلك، قد يتناول الآثار المترتبة على النتائج، مقترحًا تطبيقات محتملة أو مجالات أخرى للاستفسار بناءً على النتائج الملاحظة. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتقديم نظرة عامة واضحة وشاملة على الأدلة التجريبية التي تم جمعها طوال البحث.
المناقشة
تناقش الدراسة التحقق من نموذج الإنتان المستحث بخليط السليوم (CS)، مما يوضح أن الإنتان يؤدي إلى فقدان كتلة العضلات الهيكلية بطريقة تعتمد على الشدة. أظهرت الفئران التي تم حقنها بـ CS نموًا بكتيريًا يعتمد على الجرعة في أنسجة مختلفة، مما يؤكد فعالية النموذج. وجدت الدراسة أن الجرعات الأعلى من CS أدت إلى زيادة الوفيات، وفقدان الشهية، وضمور العضلات، مع تغييرات ملحوظة في وزن الجسم ودرجة الحرارة. كشفت التحليلات النسيجية عن انكماش ألياف العضلات، وحددت تسلسل RNA تفعيل إشارات IL-6/STAT3 ومسارات التحلل البروتيني والالتهام الذاتي كآليات رئيسية وراء فقدان العضلات أثناء الإنتان.
علاوة على ذلك، استكشفت الدراسة تأثيرات مثبط STAT3 C188-9، الذي خفف من ضمور العضلات دون التأثير على مستويات السيتوكينات، مما يشير إلى أن التأثيرات الوقائية كانت مرتبطة بشكل أساسي بتعديل المسارات البروتوليتية بدلاً من الالتهام الذاتي. أكدت التجارب في المختبر مع أنابيب العضلات C2C12 أن الضمور الناتج عن LPS تم تخفيفه أيضًا بواسطة C188-9، مما يعزز دور محور IL-6/STAT3 في تدهور العضلات. أشارت الارتباطات السريرية في مرضى وحدة العناية المركزة إلى أن مستويات IL-6 المرتفعة في البلازما كانت مرتبطة بشدة الإنتان وضمور العضلات الهيكلية، مما يبرز إمكانية استهداف هذا المسار للتدخلات العلاجية في فقدان العضلات المرتبط بالإنتان. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن تثبيط مسار إشارات IL-6/STAT3 قد يقدم استراتيجية واعدة لمكافحة ضمور العضلات الهيكلية في المرضى المصابين بالإنتان.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-35815-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41521250
Publication Date: 2026-01-11
Author(s): Yuko Ono et al.
Primary Topic: Muscle Physiology and Disorders
Overview
This study investigates the impact of C188-9, a specific inhibitor of STAT3 signaling, on skeletal muscle wasting associated with sepsis. Sepsis is known to induce muscle atrophy and weakness, significantly affecting patient survival and recovery. The research utilized wild-type male C57BL/6 mice, where sepsis was induced via cecal slurry injection, resulting in elevated interleukin-6 levels, increased phosphorylated STAT3, and activation of both the ubiquitin-proteasome and autophagy pathways in a severity-dependent manner. In vitro experiments with C2C12 myotubes treated with lipopolysaccharide demonstrated similar dose-dependent responses.
The administration of C188-9 (50 mg/kg) in septic mice effectively inhibited the activation of the STAT3 pathway and the ubiquitin-proteasome degradation pathway, leading to a reduction in muscle wasting, although it did not affect autophagy pathways. Additionally, C188-9 (10 μM) pretreatment in C2C12 myotubes reduced the activation of inflammatory and proteolytic pathways, alleviating lipopolysaccharide-induced myotube atrophy. Notably, in human sepsis patients, plasma interleukin-6 levels at ICU admission were positively correlated with sepsis severity and muscle wasting. These findings underscore the potential of pharmacological inhibition of STAT3 signaling as a therapeutic strategy to mitigate sepsis-associated muscle wasting.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the critical public health issue of sepsis, which is characterized by organ dysfunction due to a dysregulated immune response to infection. With an estimated global incidence of 48.9 million cases and approximately 11 million deaths annually, sepsis accounts for about one in five deaths worldwide and imposes significant healthcare costs, particularly in the United States, where it exceeded $38 billion in 2017. A notable complication of sepsis is sepsis-associated muscle wasting (SAMW), which contributes to prolonged ICU stays, increased mortality, and diminished quality of life, highlighting the urgent need for therapeutic interventions as no pharmacological treatments currently exist.
The paper emphasizes the role of proinflammatory cytokines, particularly interleukin-6 (IL-6), in driving the hypermetabolism and protein breakdown associated with SAMW. The Janus kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signaling pathway is identified as a key mediator of IL-6 signaling, with previous studies indicating that STAT3 activation promotes muscle atrophy through the upregulation of the ubiquitin-proteasome system. Notably, research has shown that inhibiting STAT3 signaling may mitigate SAMW. The authors hypothesize that pharmacological inhibition of STAT3 could alleviate SAMW in both mice and cultured cells, and they also explore the correlation between plasma IL-6 levels at ICU admission and SAMW in sepsis patients. Their findings suggest a promising avenue for further investigation into STAT3 inhibition as a therapeutic strategy for SAMW.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental design and analytical techniques employed to investigate the research questions. The study utilized a quantitative approach, incorporating statistical analyses to evaluate the data collected from various experiments. Specific methodologies included controlled laboratory experiments, where variables were systematically manipulated to observe their effects on the outcomes of interest.
Data collection involved the use of standardized instruments and protocols to ensure reliability and validity. The analysis was conducted using software tools capable of performing complex statistical tests, such as regression analysis and ANOVA, to determine the significance of the results. The section also details the sampling methods, participant demographics, and any ethical considerations taken into account during the research process. Overall, the methods employed were rigorously designed to yield robust and reproducible findings.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It details the outcomes of the investigations, highlighting significant data points and trends observed. The results are typically accompanied by relevant statistical analyses, graphical representations, or tables that illustrate the relationships and patterns identified in the study.
The section may also compare the findings with existing literature, discussing any discrepancies or confirmations of previous research. Additionally, it may address the implications of the results, suggesting potential applications or further areas of inquiry based on the observed outcomes. Overall, this section serves to provide a clear and comprehensive overview of the empirical evidence gathered throughout the research.
Discussion
The research discusses the validation of a cecal slurry (CS)-induced sepsis model, demonstrating that sepsis leads to skeletal muscle wasting in a severity-dependent manner. Mice injected with CS exhibited dose-dependent bacterial growth in various tissues, confirming the model’s effectiveness. The study found that higher CS doses resulted in increased mortality, appetite loss, and muscle atrophy, with significant alterations in body weight and temperature. Histological analyses revealed shrinkage of muscle fibers, and RNA sequencing identified the activation of IL-6/STAT3 signaling and the ubiquitin-proteasome and autophagy pathways as key mechanisms underlying muscle wasting during sepsis.
Furthermore, the study explored the effects of the STAT3 inhibitor C188-9, which mitigated muscle atrophy without affecting cytokine levels, suggesting that the protective effects were primarily linked to the modulation of proteolytic pathways rather than autophagy. In vitro experiments with C2C12 myotubes confirmed that LPS-induced atrophy was similarly alleviated by C188-9, reinforcing the role of the IL-6/STAT3 axis in muscle degradation. Clinical correlations in ICU patients indicated that elevated plasma IL-6 levels were associated with sepsis severity and skeletal muscle atrophy, highlighting the potential of targeting this pathway for therapeutic interventions in sepsis-related muscle wasting. Overall, the findings suggest that inhibiting the IL-6/STAT3 signaling pathway may offer a promising strategy to combat skeletal muscle atrophy in septic patients.