DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-024-02949-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38245798
تاريخ النشر: 2024-01-20
المؤلف: Yamei Hu وآخرون
الموضوع الرئيسي: مسارات إشارات السيتوكينات والتفاعلات
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على دور ناقل الإشارة ومفعل النسخ 3 (STAT3) في بيولوجيا السرطان، مع التركيز على مشاركته في الميزات الرئيسية للسرطان مثل تكاثر الورم، الانتقال، تكوين الأوعية الدموية، تثبيط المناعة، الالتهاب، إعادة برمجة الأيض، مقاومة الأدوية، وخصائص الخلايا الجذعية السرطانية. نظرًا لوظائفه الحرجة، يتم تحديد STAT3 كهدف علاجي واعد عبر أنواع مختلفة من السرطان.
تستعرض المراجعة العوامل المعدلة لإشارات STAT3، مصنفة إياها إلى تأثيرات إيجابية وسلبية، وتناقش التنظيم المعقد لتثبيط المناعة داخل بيئة الورم والتغيرات الأيضية المدفوعة بواسطة STAT3. علاوة على ذلك، تلخص كل من المثبطات المباشرة وغير المباشرة لـ STAT3 التي تم استكشافها في البيئات ما قبل السريرية والسريرية. يقترح المؤلفون استراتيجيات مبتكرة لاستهداف STAT3، بما في ذلك دمجه مع العلاجات المعروفة مثل العلاج الكيميائي، العلاج المستهدف، والعلاج المناعي، بهدف تعزيز الفعالية العلاجية وتوفير طرق جديدة لعلاج السرطان.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة دور ناقل الإشارة ومفعل النسخ 3 (STAT3) ضمن عائلة STAT، التي تشمل STAT1، STAT2، STAT4، STAT5a، STAT5b، وSTAT6. يُعترف بـ STAT3 بشكل أساسي لوظائفه المعززة للورم في تطوير السرطان وتقدمه، بما في ذلك الأدوار التقليدية مثل التكاثر، موت الخلايا المبرمج، والانتقال، بالإضافة إلى الوظائف الناشئة مثل التنظيم الوراثي، المراقبة المناعية، وإعادة برمجة الأيض. تاريخيًا، اعتُبر “غير قابل للعلاج”، أدت التقدمات الأخيرة في الاستراتيجيات العلاجية إلى تحديد مثبطات STAT3 الانتقائية التي تظهر تأثيرات مثبطة واعدة للورم في التجارب ما قبل السريرية والسريرية، على الرغم من عدم حصول أي من هذه الأدوية على الموافقة السريرية بعد.
بالإضافة إلى ذلك، تبرز هذه القسم أهمية خلايا السرطان الجذعية (CSCs) في ديناميات الورم، مع التأكيد على أن STAT3 يلعب دورًا حاسمًا في الحفاظ على خصائص CSC من خلال آليات مثل الانتقال الظهاري-المتوسط (EMT) وتعديل المناعة. يرتبط تنشيط STAT3 بزيادة التعبير عن عوامل النسخ المرتبطة بـ EMT وتنظيم علامات CSC المختلفة. علاوة على ذلك، يتم الإشارة إلى التفاعلات بين البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) وCSCs، وخاصة كيف يمكن أن تعزز TAMs الخصائص الشبيهة بـ CSC في سرطان الثدي عبر مسار الإشارة EGFR/STAT3/SOX-2 الباراكري، مما يبرز التفاعل المعقد بين بيئة الورم ونمط CSC.
نقاش
يوفر قسم النقاش في الورقة نظرة شاملة على الخصائص الهيكلية والوظيفية لبروتين ناقل الإشارة ومفعل النسخ 3 (STAT3)، مع تسليط الضوء على ستة من نظائره وأدوارها المتميزة في بيولوجيا السرطان. يحدث التنشيط الكلاسيكي لـ STAT3 بشكل أساسي من خلال الفسفرة عند التيروزين 705، مما يؤدي إلى تكوين ثنائي ومن ثم الانتقال النووي، حيث ينظم الجينات المرتبطة بمختلف ميزات السرطان مثل التكاثر، الانتقال، وتجنب المناعة. من الجدير بالذكر أن النظير STAT3β يظهر خصائص مثبطة للورم، على عكس الوظائف المسرطنة لـ STAT3α. تؤكد هذه القسم على أهمية كل من مسارات الإشارة الكلاسيكية وغير الكلاسيكية، بما في ذلك الدور الناشئ لـ STAT3 الميتوكوندري في تنظيم الأيض وتسرطن الخلايا.
تناقش الورقة أيضًا فرط تنشيط STAT3 في العديد من أنواع السرطان، مما يربط مستويات مرتفعة من STAT3 الفسفوري بنتائج سريرية سيئة. وهذا يبرز إمكانية استهداف STAT3 كاستراتيجية علاجية. بالإضافة إلى ذلك، يتم استكشاف تنظيم تنشيط STAT3، مع توضيح دور مختلف الروابط، مستقبلات الغشاء، وكينازات، فضلاً عن تأثير RNAs غير المشفرة الطويلة وmicroRNAs. تختتم هذه القسم بمعالجة الآليات التنظيمية السلبية التي تحافظ على نشاط STAT3 ضمن الحدود الفسيولوجية، بما في ذلك أدوار بروتينات المثبطات والتعديلات بعد الترجمة، والتي تعتبر حاسمة لمنع إشارات STAT3 المفرطة التي قد تؤدي إلى تقدم الورم.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13046-024-02949-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38245798
Publication Date: 2024-01-20
Author(s): Yamei Hu et al.
Primary Topic: Cytokine Signaling Pathways and Interactions
Overview
The section provides a comprehensive overview of the role of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) in cancer biology, emphasizing its involvement in key cancer hallmark features such as tumor proliferation, metastasis, angiogenesis, immunosuppression, inflammation, metabolic reprogramming, drug resistance, and cancer stemness. Given its critical functions, STAT3 is identified as a promising therapeutic target across various cancer types.
The review details the modulators of STAT3 signaling, categorizing them into positive and negative influences, and discusses the intricate regulation of immunosuppression within the tumor microenvironment and metabolic alterations driven by STAT3. Furthermore, it summarizes both direct and indirect inhibitors of STAT3 that have been explored in preclinical and clinical settings. The authors propose innovative strategies for targeting STAT3, including its combination with established therapies such as chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy, aiming to enhance therapeutic efficacy and provide new avenues for cancer treatment.
Introduction
The introduction of the paper discusses the role of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) within the STAT family, which includes STAT1, STAT2, STAT4, STAT5a, STAT5b, and STAT6. STAT3 is primarily recognized for its tumor-promoting functions in cancer development and progression, encompassing traditional roles such as proliferation, apoptosis, and metastasis, as well as emerging functions like epigenetic regulation, immune surveillance, and metabolic reprogramming. Historically deemed “undruggable,” recent advancements in therapeutic strategies have led to the identification of selective STAT3 inhibitors that demonstrate promising tumor inhibitory effects in preclinical and clinical trials, although no such drugs have yet received clinical approval.
Additionally, the section highlights the significance of Cancer Stem Cells (CSCs) in tumor dynamics, emphasizing that STAT3 plays a crucial role in maintaining CSC properties through mechanisms such as epithelial-mesenchymal transition (EMT) and immune modulation. STAT3 activation is linked to the upregulation of EMT-associated transcription factors and the regulation of various CSC markers. Furthermore, interactions between tumor-associated macrophages (TAMs) and CSCs are noted, particularly how TAMs can enhance CSC-like characteristics in breast cancer via the paracrine EGFR/STAT3/SOX-2 signaling pathway, underscoring the complex interplay between the tumor microenvironment and CSC phenotype.
Discussion
The discussion section of the paper provides a comprehensive overview of the structural and functional characteristics of the Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) protein, highlighting its six isoforms and their distinct roles in cancer biology. The canonical activation of STAT3 primarily occurs through phosphorylation at tyrosine 705, leading to dimerization and subsequent nuclear translocation, where it regulates genes associated with various cancer hallmarks such as proliferation, metastasis, and immune evasion. Notably, the isoform STAT3β exhibits tumor-suppressive properties, contrasting with the oncogenic functions of STAT3α. The section emphasizes the significance of both canonical and non-canonical signaling pathways, including the emerging role of mitochondrial STAT3 in metabolic regulation and carcinogenesis.
The paper further discusses the hyperactivation of STAT3 in numerous cancers, correlating elevated levels of phosphorylated STAT3 with poor clinical outcomes. This underscores the potential of targeting STAT3 as a therapeutic strategy. Additionally, the regulation of STAT3 activation is explored, detailing the involvement of various ligands, membrane receptors, and kinases, as well as the influence of long non-coding RNAs and microRNAs. The section concludes by addressing the negative regulatory mechanisms that maintain STAT3 activity within physiological limits, including the roles of suppressor proteins and post-translational modifications, which are crucial for preventing excessive STAT3 signaling that could lead to tumor progression.