DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07440-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38778097
تاريخ النشر: 2024-05-22
المؤلف: Fabrice Chaudun وآخرون
الموضوع الرئيسي: تأثير مستقبلات الناقلات العصبية على السلوك
نظرة عامة
تستكشف هذه الورقة البحثية الآليات المزدوجة للتعزيز المعنية في إدمان الفنتانيل، مع تسليط الضوء على أدوار التعزيز الإيجابي والسلبى في استهلاك الأفيونيات. الفنتانيل، مسكن قوي، يسبب النشوة والاعتماد، حيث يطور حوالي 25% من المستخدمين الإدمان. تركز الدراسة على مستقبلات µ-opioid، ولا سيما مشاركتها في المنطقة السقفية البطنية (VTA) واللوزة المركزية (CeA).
من خلال تجارب تتضمن إعطاء الفنتانيل للفئران، أظهر الباحثون أن تثبيط حاد للخلايا العصبية التي تعبر عن حمض γ-أمينوبوتيريك في VTA يؤدي إلى زيادة إفراز الدوبامين في النواة المتكئة، وهي منطقة رئيسية لمعالجة المكافأة. من الجدير بالذكر أن خفض مستقبلات µ-opioid في VTA ألغى التغيرات الدوبامينية والتعزيز الإيجابي، بينما ظلت أعراض الانسحاب غير متأثرة. على العكس، كانت زيادة نشاط الخلايا العصبية التي تعبر عن مستقبلات µ-opioid في CeA خلال الانسحاب مرتبطة بالتعزيز السلبي، حيث خفف خفضها من الأعراض المؤلمة. توضح نتائج الدراسة الفئات العصبية المتميزة المسؤولة عن التعزيز الإيجابي والسلبى، مما يوفر رؤى حول الأهداف العلاجية المحتملة للتخفيف من إدمان الفنتانيل وتحسين استراتيجيات إعادة التأهيل.
الطرق
في هذه الدراسة، تم استخدام فئران C57BL/6 J وخطوط فئران معدلة وراثيًا مختلفة، بما في ذلك DAT-IRES-cre وGAD-IRES-cre وµOR fl/fl وµOR cre/cre وSST-IRES-cre، للتحقيق في آليات عصبية محددة. تم الحصول على الفئران من تشارلز ريفر ومختبر جاكسون، مع فترة تأقلم لمدة 7 أيام عند الوصول. تم إيواء الفئران الذكور والإناث، التي تتراوح أعمارها بين 8-12 أسبوعًا، في بيئة محكومة (21 ± 2 °C، 50 ± 5% رطوبة) تحت دورة ضوء/ظلام مدتها 12 ساعة، مع الوصول إلى الطعام والماء بحرية. بعد التدخلات الجراحية، تم إيواء الفئران بشكل فردي لمدة لا تقل عن 7 أيام للتعافي قبل بدء الإجراءات التجريبية.
ضمنت التصميم التجريبي توزيعًا متوازنًا للأوزان وال sexes عبر المجموعات. تم إجراء جميع التقييمات السلوكية خلال دورة الضوء للحفاظ على الاتساق. التزمت الدراسة بالمعايير الأخلاقية، حيث حصلت على موافقة من لجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية بجامعة جنيف ولجنة رفاهية الحيوانات في كانتون جنيف، وفقًا للوائح السويسرية.
المناقشة
في هذه الدراسة، يحقق المؤلفون في دور مستقبلات µ-opioid (µORs) في المنطقة السقفية البطنية (VTA) واللوزة المركزية (CeA) في الوساطة بين التعزيز الإيجابي والسلبى المرتبط باستخدام الفنتانيل. تعرضت الفئران لنظام من جرعات الفنتانيل المتزايدة، تلاها انسحاب مفاجئ باستخدام النالوكسون. أشارت النتائج إلى أن النالوكسون أنهى بشكل فعال الحركة الناتجة عن الفنتانيل وأدى إلى ظهور أعراض الانسحاب، حيث أظهرت CeA زيادة كبيرة في تعبير cFos، وهو علامة على النشاط العصبي، خلال الانسحاب. من الجدير بالذكر أن خفض مستقبلات µORs في CeA قلل بشكل كبير من القفزات الناتجة عن الانسحاب، مما يشير إلى أن هذه الخلايا العصبية حاسمة للتعزيز السلبي، بينما كانت خلايا GABA التي تعبر عن µOR في VTA متورطة في إزالة تثبيط خلايا الدوبامين، مما يدفع التعزيز الإيجابي.
علاوة على ذلك، قام المؤلفون بتوصيف الخلايا العصبية التي تعبر عن µOR في CeA، كاشفين أن الغالبية تعبر عن Prkcd، وحددوا إسقاطاتها إلى مناطق الدماغ الرئيسية المرتبطة بالعمليات المؤلمة. باستخدام الفوتومترية الليفية، أظهروا أن الفنتانيل أزال تثبيط خلايا الدوبامين في VTA، مما يعزز الفكرة بأن هذه الآلية تكمن وراء التعزيز الإيجابي. على العكس، وُجد أن التحفيز الضوئي لخلايا CeA التي تعبر عن µOR كان مؤلمًا، مما يعزز دور هذه الخلايا العصبية في التعزيز السلبي. تشير النتائج إلى آلية مزدوجة للتعزيز في الاعتماد على الأفيونيات، مع مساهمة فئات عصبية متميزة في VTA وCeA في بدء التعزيز الإيجابي والسلبى، على التوالي. تعزز هذه الأبحاث الفهم للدورات العصبية المعنية في إدمان الأفيون وقد تُعلم استراتيجيات علاجية مستقبلية تستهدف هذه المسارات.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07440-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38778097
Publication Date: 2024-05-22
Author(s): Fabrice Chaudun et al.
Primary Topic: Neurotransmitter Receptor Influence on Behavior
Overview
This research paper section investigates the dual mechanisms of reinforcement involved in fentanyl addiction, highlighting the roles of positive and negative reinforcement in opioid consumption. Fentanyl, a potent analgesic, induces euphoria and dependence, with approximately 25% of users developing addiction. The study focuses on the µ-opioid receptors, particularly their involvement in the ventral tegmental area (VTA) and central amygdala (CeA).
Through experiments involving fentanyl administration in mice, the researchers demonstrated that acute inhibition of γ-aminobutyric acid-expressing neurons in the VTA leads to increased dopamine release in the nucleus accumbens, a key area for reward processing. Notably, the knockdown of µ-opioid receptors in the VTA abolished dopamine transients and positive reinforcement, while withdrawal symptoms remained unaffected. Conversely, enhanced activity of µ-opioid receptor-expressing neurons in the CeA during withdrawal was linked to negative reinforcement, as their knockdown alleviated aversive symptoms. The study’s findings delineate the distinct neuronal populations responsible for positive and negative reinforcement, providing insights into potential therapeutic targets for mitigating fentanyl addiction and improving rehabilitation strategies.
Methods
In this study, C57BL/6 J mice and various genetically modified mouse lines, including DAT-IRES-cre, GAD-IRES-cre, µOR fl/fl, µOR cre/cre, and SST-IRES-cre, were utilized to investigate specific neural mechanisms. Mice were sourced from Charles River and the Jackson Laboratory, with a 7-day habituation period upon arrival. Both male and female mice, aged 8-12 weeks, were group housed in a controlled environment (21 ± 2 °C, 50 ± 5% humidity) under a 12-hour light/dark cycle, with access to food and water ad libitum. Following surgical interventions, mice were individually housed for at least 7 days to recover before experimental procedures commenced.
The experimental design ensured a balanced distribution of weights and sexes across groups. All behavioral assessments were conducted during the light cycle to maintain consistency. The study adhered to ethical standards, receiving approval from the Institutional Animal Care and Use Committee of the University of Geneva and the animal welfare committee of the Canton of Geneva, in compliance with Swiss regulations.
Discussion
In this study, the authors investigate the role of mu-opioid receptors (µORs) in the ventral tegmental area (VTA) and central amygdala (CeA) in mediating positive and negative reinforcement associated with fentanyl use. Mice were subjected to a regimen of escalating fentanyl doses, followed by precipitated withdrawal using naloxone. The results indicated that naloxone effectively terminated fentanyl-induced locomotion and elicited withdrawal symptoms, with the CeA showing a significant increase in cFos expression, a marker of neuronal activity, during withdrawal. Notably, the knockdown of µORs in the CeA significantly reduced withdrawal-induced jumps, suggesting that these neurons are critical for negative reinforcement, while the VTA’s µOR-expressing GABA neurons were implicated in the disinhibition of dopamine neurons, driving positive reinforcement.
The authors further characterized the µOR-expressing neurons in the CeA, revealing that a majority co-expressed Prkcd, and identified their projections to key brain regions associated with aversive processes. Using fiber photometry, they demonstrated that fentanyl disinhibited dopamine neurons in the VTA, reinforcing the notion that this mechanism underlies positive reinforcement. Conversely, optogenetic stimulation of µOR-expressing CeA neurons was found to be aversive, reinforcing the role of these neurons in negative reinforcement. The findings suggest a dual mechanism of reinforcement in opioid dependence, with distinct neuronal populations in the VTA and CeA contributing to the initiation of positive and negative reinforcement, respectively. This research enhances the understanding of the neural circuits involved in opioid addiction and may inform future therapeutic strategies targeting these pathways.