DOI: https://doi.org/10.1038/s44319-024-00296-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39482490
تاريخ النشر: 2024-10-31
المؤلف: Mariano Malamud وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة وتفاعل خلايا المناعة
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على مستقبلات اللكتين من النوع C (CLRs)، مع التركيز بشكل خاص على مجموعات Dectin-1 وDectin-2، التي تعتبر أساسية لخلايا المايلويد للتعرف على التمييز بين مختلف الروابط الذاتية والخارجية. تلعب هذه المستقبلات، التي تتميز بنطاق شبيه باللكتين من النوع C (CTLD) المحفوظ، دورًا محوريًا في بدء الاستجابات المناعية من خلال التعرف على مجموعة متنوعة من الروابط، بما في ذلك السكريات، والبروتينات، والدهون. ترتبط مجموعات Dectin جينومياً ضمن مجموعة جينات القاتل الطبيعي في كل من البشر والفئران، وهي متورطة في وظائف مناعية حاسمة مثل النشاط المضاد للميكروبات، وداخل الخلايا، والعرض، التي تتم عبر مسارات إشارة مميزة يمكن أن تكون إما تنشيطية أو مثبطة.
في الختام، تؤكد المراجعة على التنوع الوظيفي لمستقبلات CLRs، وخاصة تلك الموجودة في مجموعات Dectin-1 وDectin-2، والتي تعتبر جزءًا لا يتجزأ من عمليات المناعة المختلفة. تظهر هذه المستقبلات أنماط إشارة داخلية فريدة وقادرة على تعديل الاستجابات الخلوية، بما في ذلك الابتلاع، وإنتاج السيتوكينات، وهجرة الخلايا. تعتبر هذه الاستجابات حاسمة لإدارة الأمراض المعدية وغير المعدية، بما في ذلك الاضطرابات المناعية الذاتية. يبرز المؤلفون الإمكانية لتطوير أهداف علاجية واستراتيجيات تطعيم من خلال تعميق الفهم حول التعرف على روابط CLR وآليات الإشارة المرتبطة بها. كما يطرح القسم عدة أسئلة بحثية تهدف إلى توضيح التفاعلات وآليات تنظيم CLRs، مما قد يعزز التطبيقات العلاجية بشكل أكبر.
مقدمة
تناقش المقدمة اللكتينات من النوع C، وهي عائلة كبيرة من البروتينات المعروفة بقدرتها على التعرف على هياكل الكربوهيدرات بطريقة تعتمد على أيون الكالسيوم ($Ca^{2+}$). تصنف هذه البروتينات إلى سبعة عشر مجموعة بناءً على النشوء والتطور والتنظيم الهيكلي، وتتميز بنطاق واحد أو أكثر من نطاقات اللكتين الشبيهة بالنوع C (CTLDs). تتكون CTLDs من حلقتين مثبتتين بواسطة جسور ثنائية الكبريتيد المحفوظة، مع أنماط أحماض أمينية محددة تؤثر على خصوصية ارتباط الكربوهيدرات. على سبيل المثال، يرتبط نمط EPN (Glu-Pro-Asn) بالكربوهيدرات من نوع المانوز، بينما يرتبط نمط QPD (Gln-Pro-Asp) بالكربوهيدرات من نوع الجالاكتوز. من الجدير بالذكر أن بعض اللكتينات من النوع C تفتقر إلى العناصر اللازمة لارتباط $Ca^{2+}$ ويمكن أن تتعرف على مجموعة متنوعة من الروابط، بما في ذلك البروتينات والدهون.
تعتبر مستقبلات اللكتين من النوع C عبر الغشاء (CLRs) مجموعة فرعية من مستقبلات التعرف على الأنماط التي تعبر عنها خلايا المناعة، وتلعب دورًا حاسمًا في تحديد كل من الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) والأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMPs). يبدأ التعرف على هذه الروابط بواسطة CLRs مسارات إشارة داخلية متنوعة تعدل الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. يمكن تصنيف CLRs بناءً على مجالات الإشارة الداخلية إلى أربع فئات: تلك التي تحتوي على أنماط تنشيط تعتمد على التيروزين للمستقبلات المناعية (ITAMs)، hemITAMs، أنماط تثبيط تعتمد على التيروزين للمستقبلات المناعية (ITIMs)، وتلك التي لا تحتوي على مجالات ITAM أو ITIM واضحة.
مناقشة
تركز المناقشة على مجموعات مستقبلات Dectin-1 وDectin-2، التي تقع ضمن مجمع جينات القاتل الطبيعي (NKC) على الكروموسوم البشري 12 والكروموسوم الفأري 6. تتكون هذه المجموعات من مستقبلات عبر الغشاء من النوع II تلعب أدوارًا حاسمة في الاستجابات المناعية. مجموعة Dectin-1، التي تتميز بغياب أنماط ربط الكالسيوم النموذجية، تشارك في التعرف على β-glucans والروابط الذاتية، مما يسهل وظائف خلوية متنوعة مثل البلعمة وإنتاج السيتوكينات. إن إشارة Dectin-1 معقدة، حيث تشمل مسارات تعتمد على Syk وأخرى لا تعتمد عليه تؤدي إلى تنشيط NF-κB والاستجابات المناعية التكيفية اللاحقة. من الجدير بالذكر أن Dectin-1 ضروري للمناعة ضد الفطريات والحفاظ على توازن الأمعاء، حيث يرتبط نقصه بزيادة القابلية للإصابة بالعدوى والاضطرابات المناعية الذاتية.
على النقيض من ذلك، تشمل مجموعة Dectin-2 مستقبلات تمتلك نشاط ربط الكالسيوم وتعتمد على موصلات الإشارة للإشارة الداخلية. تؤكد المراجعة على الأدوار المتعددة الأوجه لـ Dectin-1 وDectin-2 في الدفاع عن المضيف، والمناعة الذاتية، والتعرف على الخلايا الميتة. تسلط الضوء على الاكتشافات الحديثة حول أنماط تعبيرها، وتفاعلات الروابط، ومسارات الإشارة التي تنشطها، مما يبرز أهميتها في تنظيم الالتهاب والاستجابات المناعية. تتناول المناقشة أيضًا تداعيات التغيرات الجينية في هذه المستقبلات، التي يمكن أن تؤثر على القابلية للإصابة بمختلف الأمراض، بما في ذلك العدوى الفطرية والاضطرابات المناعية الذاتية. بشكل عام، تمثل مجموعات مستقبلات Dectin مكونات حاسمة في الجهاز المناعي، حيث تتوسط الاستجابات لكل من العوامل الممرضة والإشارات الذاتية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s44319-024-00296-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39482490
Publication Date: 2024-10-31
Author(s): Mariano Malamud et al.
Primary Topic: Immune Cell Function and Interaction
Overview
The section provides an overview of C-type lectin receptors (CLRs), particularly focusing on the Dectin-1 and Dectin-2 clusters, which are essential for myeloid cells to recognize and differentiate between various endogenous and exogenous ligands. These receptors, characterized by a conserved C-type lectin-like domain (CTLD), play a pivotal role in initiating immune responses by recognizing a diverse array of ligands, including glycans, proteins, and lipids. The Dectin clusters are genomically linked within the natural killer gene cluster in both humans and mice, and they are involved in critical immune functions such as antimicrobial activity, antigen internalization, and presentation, mediated through distinct signaling pathways that can be either activatory or inhibitory.
In conclusion, the review emphasizes the functional diversity of CLRs, particularly those in the Dectin-1 and Dectin-2 clusters, which are integral to various immunological processes. These receptors exhibit unique intracellular signaling motifs and are capable of modulating cellular responses, including endocytosis, cytokine production, and cell migration. Such responses are crucial for managing infectious and non-infectious diseases, including autoimmune disorders. The authors highlight the potential for advancing therapeutic targets and vaccination strategies by deepening the understanding of CLR ligand recognition and the associated signaling mechanisms. The section also poses several research questions aimed at elucidating the interactions and regulatory mechanisms of CLRs, which could further enhance therapeutic applications.
Introduction
The introduction discusses C-type lectins, a superfamily of proteins known for their ability to recognize carbohydrate structures in a calcium ion ($Ca^{2+}$) dependent manner. These proteins are categorized into seventeen groups based on phylogeny and structural organization, featuring one or more C-type lectin-like domains (CTLDs). The CTLDs consist of two loops stabilized by conserved disulfide bridges, with specific amino acid motifs influencing carbohydrate binding specificity. For instance, the EPN (Glu-Pro-Asn) motif is associated with mannose-type carbohydrates, while the QPD (Gln-Pro-Asp) motif is linked to galactose-type carbohydrates. Notably, some C-type lectins lack the necessary elements for $Ca^{2+}$ binding and can recognize a variety of ligands, including proteins and lipids.
Transmembrane C-type lectin receptors (CLRs) are a subset of pattern recognition receptors expressed by immune cells, playing a crucial role in identifying both pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and damage-associated molecular patterns (DAMPs). The recognition of these ligands by CLRs initiates various intracellular signaling pathways that modulate innate and adaptive immune responses. CLRs can be classified based on their intracellular signaling domains into four categories: those with immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs), hemITAMs, immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs (ITIMs), and those without clear ITAM or ITIM domains.
Discussion
The discussion centers on the Dectin-1 and Dectin-2 receptor clusters, which are located within the natural killer gene complex (NKC) on human chromosome 12 and mouse chromosome 6. These clusters consist of type II transmembrane receptors that play crucial roles in immune responses. The Dectin-1 cluster, characterized by its lack of typical calcium-binding motifs, is involved in recognizing β-glucans and endogenous ligands, facilitating various cellular functions such as phagocytosis and cytokine production. Dectin-1 signaling is complex, involving both Syk-dependent and Syk-independent pathways that lead to NF-κB activation and subsequent adaptive immune responses. Notably, Dectin-1 is essential for antifungal immunity and maintaining intestinal homeostasis, with its deficiency linked to increased susceptibility to infections and autoimmune conditions.
Conversely, the Dectin-2 cluster includes receptors that possess calcium-binding activity and rely on signaling adaptors for intracellular signaling. The review emphasizes the multifaceted roles of Dectin-1 and Dectin-2 in host defense, autoimmunity, and the recognition of dead cells. It highlights recent findings on their expression patterns, ligand interactions, and the signaling pathways they activate, underscoring their importance in regulating inflammation and immune responses. The discussion also touches on the implications of genetic variations in these receptors, which can influence susceptibility to various diseases, including fungal infections and autoimmune disorders. Overall, the Dectin receptor clusters represent critical components of the immune system, mediating responses to both pathogens and endogenous signals.