DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2026.1757822
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41969524
تاريخ النشر: 2026-03-27
المؤلف: Boren Bai وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات هيكل ووظيفة الحواجز
نظرة عامة
حاجز الدم-الدماغ (BBB) ضروري للحفاظ على سلامة الجهاز العصبي المركزي، وفشله هو سمة شائعة في العديد من الأمراض العصبية، بما في ذلك إصابة الدماغ الرضحية (TBI)، والسكتة الدماغية، والتصلب المتعدد (MS)، ومرض الزهايمر (AD). تقترح هذه الدراسة فرضية جديدة تركز على التفاعل بين جزيئين رئيسيين: GPR68 (OGR1)، وهو مستقبل مرتبط بالبروتين G يستشعر البروتونات (GPCR) يستجيب للإجهاد القصي، وNINJ1، الذي يتوسط تمزق الغشاء البلازمي أثناء موت الخلايا. يقترح المؤلفون أن هذه البروتينات تشكل “محور GPR68-NINJ1″، مما يخلق دائرة ميكانيكية كيميائية ذاتية التعزيز تساهم في تدمير BBB، خاصة في ظل ظروف الحمضية المرضية (pH ≤ 6.4).
يوفر محور GPR68-NINJ1 المقترح إطارًا جديدًا لفهم فشل BBB من خلال دمج الميكانيكا الحيوية وموت الخلايا الالتهابية. يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى أبحاث متعددة التخصصات للتحقق من صحة هذه الفرضية واستكشاف تداعياتها العلاجية. يدعون إلى مثبطات مستهدفة وعلاج زمني دقيق كإجراءات محتملة، مشددين على أهمية النماذج ذات الصلة بالبشر والتقنيات المتقدمة. يمكن أن يؤدي التحقق الناجح واستهداف هذا المحور إلى تعزيز فهمنا لعلم الأمراض العصبية الوعائية بشكل كبير ويؤدي إلى علاجات أكثر فعالية للمرضى الذين يعانون من الاضطرابات العصبية.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة الدور الحاسم لحاجز الدم-الدماغ (BBB) في الحفاظ على توازن الجهاز العصبي المركزي (CNS) من خلال تنظيم مرور الجزيئات والخلايا. تسلط الضوء على المكونات الهيكلية لـ BBB، بما في ذلك الوصلات الضيقة التي تشكلها claudin-5 وoccludin وZO-1، بالإضافة إلى مساهمات الخلايا المحيطية والأستروسيتات في سلامة الحاجز. يتم تحديد خلل BBB كميزة مرضية شائعة عبر مختلف الاضطرابات العصبية، مثل إصابة الدماغ الرضحية (TBI)، والسكتة الدماغية الإقفارية (IS)، ومرض الزهايمر (AD)، والتصلب المتعدد (MS). على الرغم من الأسباب المختلفة لهذه الحالات، إلا أنها تشترك في آليات انهيار BBB المتأثرة بتفاعل القوى الميكانيكية والإشارات الكيميائية الحيوية.
يقترح المؤلفون فرضية جديدة تركز على “محور GPR68-NINJ1” كنقطة تفتيش ميكانيكية كيميائية تدفع فشل BBB. يُعتبر GPR68، وهو مستقبل مرتبط بالبروتين G يستشعر البروتونات، وNINJ1، المرتبط بإصابة الخلايا، جزيئين رئيسيين يدمجان الأذى الفيزيائي والكيميائي في استجابة إصابة متماسكة. تهدف هذه النظرة إلى سد الفجوات الموجودة في فهم التأثيرات التآزرية للقوى البيوميكانيكية والأذى الفيزيائي الكيميائي على سلامة BBB، داعية إلى إطار موحد يمكن أن يلهم استراتيجيات علاجية جديدة. يعترف المؤلفون بالحاجة إلى مزيد من التحقق من فرضيتهم، مؤكدين على أهمية تحديد المحاور الجزيئية التي يمكن أن تستشعر وتستجيب لهذه التهديدات المزدوجة.
مناقشة
توضح قسم المناقشة في الورقة الأدوار المزدوجة لـ GPR68، وهو مستقبل مرتبط بالبروتين G يستشعر البروتونات (GPCR)، في توجيه الاستجابات الخلوية تحت ظروف pH مختلفة ومحفزات ميكانيكية. عند الحمضية المرضية (pH ≤ 6.4)، يؤدي تنشيط GPR68 إلى مسارات إشارة مميزة: تنشيط Gαs-cAMP-EPAC1 يعزز إدخال claudin-5، بينما تنشيط الحمضية الأكثر شدة (pH ≤ 6.0) ينشط مسار Gαq-PKC، مما يؤدي إلى فسفرة ZO-1 وتفكيك الوصلات الضيقة. تعتمد هذه الاستجابات على السياق، مع تأثيرات واقية تحت الضغط الخفيف واستجابات غير تكيفية، مثل زيادة Ca²⁺ وتفكيك الحاجز، تحت الظروف الشديدة. تسلط الورقة الضوء أيضًا على دور GPR68 كحساس ميكانيكي، يستجيب للإجهاد القصي ويسهل التمدد الناتج عن التدفق، مما يدمج الإشارات الميكانيكية والكيميائية التي تساهم في خلل حاجز الدم-الدماغ (BBB) في حالات مثل إصابة الإقفار-إعادة التروية وإصابة الدماغ الرضحية (TBI).
علاوة على ذلك، يقدم القسم NINJ1 كمنفذ حاسم لسلامة الغشاء، مؤكدًا على دوره في تمزق الغشاء النشط أثناء موت الخلايا التحللي. يُظهر تكتل NINJ1، المتأثر بتعديلات ما بعد الترجمة المحددة، أنه يتوسط إطلاق أنماط جزيئية مرتبطة بالأذى (DAMPs) التي تفاقم الالتهاب والإصابة. يعمل محور GPR68-NINJ1 المقترح كحلقة ذاتية التعزيز، حيث يؤدي تنشيط GPR68 إلى تأثيرات تالية تنشط NINJ1 بشكل أكبر، مما يؤدي إلى تفشي تدمير BBB. يدعو المؤلفون إلى نهج علاجي متعدد الأهداف، مقترحين أن التعديل المتزامن لـ GPR68 وNINJ1 يمكن أن يعطل بشكل فعال هذه الدورة المرضية، مما يوفر طريقًا واعدًا للتدخلات المستقبلية في الاضطرابات العصبية الوعائية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2026.1757822
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41969524
Publication Date: 2026-03-27
Author(s): Boren Bai et al.
Primary Topic: Barrier Structure and Function Studies
Overview
The blood-brain barrier (BBB) is essential for maintaining central nervous system integrity, and its failure is a common feature in various neurological diseases, including traumatic brain injury (TBI), stroke, multiple sclerosis (MS), and Alzheimer’s disease (AD). This research proposes a novel hypothesis centered around the interaction between two key molecules: GPR68 (OGR1), a proton-sensing G protein-coupled receptor (GPCR) that responds to shear stress, and NINJ1, which mediates plasma membrane rupture during cell death. The authors suggest that these proteins form a “GPR68-NINJ1 axis,” creating a self-amplifying mechano-chemical circuit that contributes to BBB disruption, particularly under conditions of pathological acidosis (pH ≤ 6.4).
The proposed GPR68-NINJ1 axis offers a new framework for understanding BBB failure by integrating mechanobiology and inflammatory cell death. The authors emphasize the need for multidisciplinary research to validate this hypothesis and explore its therapeutic implications. They advocate for targeted inhibitors and precision chronotherapy as potential interventions, highlighting the importance of human-relevant models and advanced technologies. Successfully validating and targeting this axis could significantly enhance our understanding of neurovascular pathology and lead to more effective treatments for patients suffering from neurological disorders.
Introduction
The introduction of the paper discusses the critical role of the blood-brain barrier (BBB) in maintaining central nervous system (CNS) homeostasis by regulating the passage of molecules and cells. It highlights the structural components of the BBB, including tight junctions formed by claudin-5, occludin, and ZO-1, as well as the contributions of pericytes and astrocytes to barrier integrity. The dysfunction of the BBB is identified as a common pathological feature across various neurological disorders, such as traumatic brain injury (TBI), ischemic stroke (IS), Alzheimer’s disease (AD), and multiple sclerosis (MS). Despite the distinct etiologies of these conditions, they share mechanisms of BBB breakdown influenced by the interplay of mechanical forces and biochemical cues.
The authors propose a novel hypothesis centered on the “GPR68-NINJ1 axis” as a mechano-chemical checkpoint that drives BBB failure. GPR68, a proton-sensing G protein-coupled receptor, and NINJ1, associated with cell injury, are posited as key molecules that integrate physical and chemical insults into a coherent injury response. This perspective aims to bridge existing gaps in understanding the synergistic effects of biomechanical forces and physicochemical insults on BBB integrity, advocating for a unified framework that could inspire new therapeutic strategies. The authors acknowledge the need for further validation of their hypothesis, emphasizing the importance of identifying molecular hubs that can sense and respond to these dual threats.
Discussion
The discussion section of the paper elucidates the dual roles of GPR68, a proton-sensing G protein-coupled receptor (GPCR), in mediating cellular responses under varying pH conditions and mechanical stimuli. At pathological acidosis (pH ≤ 6.4), GPR68 activation leads to distinct signaling pathways: Gαs-cAMP-EPAC1 activation promotes claudin-5 internalization, while a more severe acidosis (pH ≤ 6.0) activates the Gαq-PKC pathway, resulting in ZO-1 phosphorylation and tight junction disassembly. These responses are context-dependent, with protective effects under mild stress and maladaptive responses, such as Ca²⁺ overload and barrier disruption, under severe conditions. The paper also highlights GPR68’s role as a mechanosensor, responding to shear stress and facilitating flow-mediated dilation, thereby integrating mechanical and chemical signals that contribute to blood-brain barrier (BBB) dysfunction in conditions like ischemia-reperfusion injury and traumatic brain injury (TBI).
Furthermore, the section introduces NINJ1 as a critical executor of membrane integrity, emphasizing its role in active membrane rupture during lytic cell death. NINJ1 oligomerization, influenced by specific post-translational modifications, is shown to mediate the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs) that exacerbate inflammation and injury. The proposed GPR68-NINJ1 axis functions as a self-amplifying loop, where GPR68 activation leads to downstream effects that further activate NINJ1, thereby propagating BBB disruption. The authors advocate for a multi-target therapeutic approach, suggesting that simultaneous modulation of GPR68 and NINJ1 could effectively disrupt this pathological cycle, offering a promising avenue for future interventions in neurovascular disorders.