DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-024-01963-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38519953
تاريخ النشر: 2024-03-23
المؤلف: Kaifeng Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: HER2/EGFR في أبحاث السرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير (ADCs) في علاج السرطان، مع تسليط الضوء على تطورها منذ موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على Mylotarg في عام 2000 لعلاج اللوكيميا النقوية الحادة. منذ ذلك الحين، حصلت ثلاثة عشر من الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير على موافقة FDA، مع وجود أكثر من 100 في التجارب السريرية. تتكون الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير من أجسام مضادة أحادية النسيلة (mAbs) مشتقة من الإنسان، وروابط، وأدوية سامة للخلايا، حيث تستهدف mAb مستضدات معينة على خلايا السرطان، مما يسهل توصيل الدواء من خلال الابتلاع الخلوي والانحلال اللاحق في الليزوزومات.
تقدم تطوير الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير عبر ثلاثة أجيال. استخدمت الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير من الجيل الأول، مثل Mylotarg، أجسام مضادة فئوية أو هجينة وروابط غير مستقرة، مما أدى إلى فعالية منخفضة وسمية كبيرة. حسنت الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير من الجيل الثاني، مثل brentuximab vedotin (BV) و trastuzumab emtansine (T-DM1)، الاستقرار ولكنها لا تزال تواجه آثارًا جانبية غير مستهدفة. تستخدم الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير من الجيل الثالث أجسامًا مضادة متماثلة بالكامل وتقنيات ربط متقدمة، مما يعزز الفعالية بينما لا تزال تواجه تحديات السمية. يؤكد القسم على الحاجة إلى مزيد من التقدم في تحسين الجرعة، وتقليل الآثار الجانبية، وتحسين كفاءة توصيل الدواء، حيث أن الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير الحالية توصل أقل من 1.5% من حمولتها إلى الخلايا المستهدفة. من المتوقع أن تعزز التطورات المستقبلية في تكنولوجيا الربط الثابت وتصميم أدوية سامة للخلايا أكثر فعالية الإمكانات العلاجية للأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير في علاج السرطان.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التهديد الصحي العالمي الكبير الذي يشكله السرطان، والذي أدى إلى حوالي 10 ملايين وفاة في عام 2020. تمتلك العلاجات التقليدية للسرطان، مثل العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي، قيودًا ملحوظة، مما دفع لاستكشاف علاجات بديلة. من بين هذه العلاجات، ظهرت الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير (ADCs) كفئة واعدة من الأدوية التي تجمع بين الأمان المعزز والفعالية في استهداف خلايا السرطان.
تعمل الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير عن طريق توصيل العوامل السامة للخلايا مباشرة إلى خلايا الورم، حيث يتم إطلاق الدواء للارتباط مع الحمض النووي أو بروتينات الأنابيب الدقيقة، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج. تهدف الورقة إلى مراجعة الفعالية والسلامة للأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير المعتمدة من قبل FDA، مما يوفر رؤى قيمة لكل من التطبيقات السريرية والبحث العلمي الإضافي.
نقاش
في مناقشة الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير (ADCs) وتطبيقها في علاج السرطان، يتم تسليط الضوء على عدة أجسام مضادة مرتبطة بالعقاقير رئيسية، بما في ذلك Gemtuzumab ozogamicin (GO)، Brentuximab vedotin (BV)، Trastuzumab emtansine (T-DM1)، Inotuzumab ozogamicin (InO)، Moxetumomab pasudotox (MP)، Polatuzumab vedotin (PV)، Enfortumab vedotin (EV)، و Trastuzumab deruxtecan (T-DXd). يستهدف GO، أول جسم مضاد مرتبط بالعقاقير تم الموافقة عليه للاستخدام السريري، CD33 في اللوكيميا النقوية الحادة (AML) وقد خضع لعدة تقييمات للسلامة والفعالية، مما أدى في النهاية إلى حصوله على موافقة FDA في عام 2017 بعد أن أظهر تحسينًا في البقاء بدون أحداث (EFS) والبقاء العام (OS) في مجموعات مرضى مختلفة. أظهر BV، الذي يستهدف CD30، فعالية كبيرة في اللمفوما هودجكين واللمفوما الكبيرة الخلوية المتفجرة، مع معدلات استجابة موضوعية عالية وآثار جانبية قابلة للإدارة.
أثبت T-DM1، وهو جسم مضاد مرتبط بالعقاقير لعلاج سرطان الثدي الإيجابي HER2، نفسه كعلاج قياسي بسبب فعاليته المعززة وملف السلامة مقارنة بالعلاجات التقليدية. يستهدف InO CD22 في اللوكيميا اللمفاوية الحادة (ALL) وقد أظهر معدلات استجابة كاملة محسنة وبقاء عامًا مقارنة بالعلاج الكيميائي القياسي. أظهر MP، المعتمد لعلاج اللوكيميا الشعرية، وPV، لعلاج اللمفوما الكبيرة الخلوية المنتشرة، أيضًا نتائج واعدة في المرضى الذين تم علاجهم بشكل مكثف. كان EV، الذي يستهدف Nectin-4 في سرطان الخلايا البولية، فعالًا في تحسين البقاء العام ونوعية الحياة لدى المرضى، خاصة عند دمجه مع pembrolizumab. تؤكد هذه النتائج مجتمعة على إمكانات الأجسام المضادة المرتبطة بالعقاقير في تحسين النتائج العلاجية في مختلف الأورام مع الحفاظ على ملف سلامة قابل للإدارة، مما يمثل تقدمًا كبيرًا في العلاجات المستهدفة للسرطان.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-024-01963-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38519953
Publication Date: 2024-03-23
Author(s): Kaifeng Liu et al.
Primary Topic: HER2/EGFR in Cancer Research
Overview
The section provides a comprehensive overview of antibody-drug conjugates (ADCs) in cancer therapy, highlighting their evolution since the FDA’s approval of Mylotarg in 2000 for acute myeloid leukemia. Thirteen ADCs have since received FDA approval, with over 100 in clinical trials. ADCs consist of human-derived monoclonal antibodies (mAbs), linkers, and cytotoxic drugs, where the mAb targets specific antigens on cancer cells, facilitating drug delivery through endocytosis and subsequent degradation in lysosomes.
The development of ADCs has progressed through three generations. First-generation ADCs, like Mylotarg, utilized murine or chimeric antibodies and unstable linkers, resulting in low efficacy and significant toxicity. Second-generation ADCs, such as brentuximab vedotin (BV) and trastuzumab emtansine (T-DM1), improved stability but still faced off-target effects. Third-generation ADCs employ fully humanized antibodies and advanced conjugation techniques, enhancing efficacy while still grappling with toxicity challenges. The section emphasizes the need for further advancements in optimizing dosage, reducing side effects, and improving drug delivery efficiency, as current ADCs deliver less than 1.5% of their payload to target cells. Future developments in fixed-point coupling technology and the design of more effective cytotoxic drugs are anticipated to enhance the therapeutic potential of ADCs in cancer treatment.
Introduction
The introduction highlights the significant global health threat posed by cancer, which resulted in approximately 10 million deaths in 2020. Traditional cancer treatments, such as chemotherapy and radiotherapy, have notable limitations, prompting the exploration of alternative therapies. Among these, antibody-drug conjugates (ADCs) have emerged as a promising class of drugs that combine enhanced safety and efficacy in targeting cancer cells.
ADCs function by delivering cytotoxic agents directly to tumor cells, where the drug is released to bind with DNA or microtubule proteins, leading to cell cycle arrest and apoptosis. The paper aims to review the efficacy and safety of FDA-approved ADCs, providing valuable insights for both clinical applications and further scientific research.
Discussion
In the discussion of antibody-drug conjugates (ADCs) and their application in cancer therapy, several key ADCs are highlighted, including Gemtuzumab ozogamicin (GO), Brentuximab vedotin (BV), Trastuzumab emtansine (T-DM1), Inotuzumab ozogamicin (InO), Moxetumomab pasudotox (MP), Polatuzumab vedotin (PV), Enfortumab vedotin (EV), and Trastuzumab deruxtecan (T-DXd). GO, the first ADC approved for clinical use, targets CD33 in acute myeloid leukemia (AML) and has undergone multiple evaluations for safety and efficacy, ultimately receiving FDA approval in 2017 after demonstrating improved event-free survival (EFS) and overall survival (OS) in various patient populations. BV, targeting CD30, has shown significant efficacy in Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma, with high objective response rates and manageable adverse effects.
T-DM1, an ADC for HER2-positive breast cancer, has established itself as a standard treatment due to its enhanced efficacy and safety profile compared to traditional therapies. InO targets CD22 in acute lymphoblastic leukemia (ALL) and has demonstrated improved complete response rates and overall survival compared to standard chemotherapy. MP, approved for hairy cell leukemia, and PV, for diffuse large B-cell lymphoma, have also shown promising results in heavily pre-treated patients. EV, targeting Nectin-4 in urothelial carcinoma, has been effective in improving OS and quality of life in patients, particularly when combined with pembrolizumab. Collectively, these findings underscore the potential of ADCs to enhance therapeutic outcomes in various malignancies while maintaining a manageable safety profile, marking a significant advancement in targeted cancer therapies.