DOI: https://doi.org/10.1007/s11096-026-02153-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42047936
تاريخ النشر: 2026-04-28
المؤلف: Hai-yu Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: اليقظة الدوائية وردود الفعل السلبية للأدوية
نظرة عامة
تبحث الدراسة في العلاقة بين التخثر داخل الأوعية الدموية المنتشر (DIC) ومثبطات مستقبل عامل النمو الظهاري (EGFR)، والتي تعتبر حيوية في علاج السرطان. على الرغم من التقارير الموجودة عن المضاعفات التخثرية المرتبطة بهذه المثبطات، تظل الدراسات الشاملة حول DIC محدودة. باستخدام بيانات اليقظة الدوائية من نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS)، قامت الدراسة بتحليل تقارير سلامة الحالة الفردية (ICSRs) المتعلقة بـ 11 مثبطًا معتمدًا لمستقبلات EGFR منذ تواريخ اعتمادها حتى 31 ديسمبر 2024. استخدمت التحليل خوارزميات عدم التناسب، كاشفة عن 104 ICSRs لـ DIC، مع نسبة ملحوظة بلغت 61.54% أدت إلى وفيات. أشارت النتائج إلى أن جميع مثبطات EGFR السبعة التي تم تقييمها أظهرت إشارات عدم تناسب كبيرة، وخاصة سيتوكسيماب وجيفيتينيب، مع غالبية التقارير القادمة من آسيا، وخاصة اليابان.
تخلص الدراسة إلى أن DIC قد يمثل إشارة يقظة دوائية هامة مرتبطة بمثبطات EGFR، مما يشير إلى تأثير محتمل على الفئة. تبرز تركيز التقارير في آسيا والحاجة إلى مزيد من التحقق السريري أهمية المراقبة الاستباقية لـ DIC في المرضى الذين يتلقون العلاج بمثبطات EGFR. يدعو المؤلفون إلى دمج DIC في ممارسات إدارة المخاطر، مؤكدين على ضرورة إجراء دراسات مستقبلية لتوضيح العلاقة بين مثبطات EGFR وDIC مع معالجة التحيزات المحتملة في الإبلاغ.
مقدمة
تناقش المقدمة مستقبل عامل النمو الظهاري (EGFR)، وهو بروتين سكري عبر الغشاء مهم في تنظيم العمليات الخلوية مثل التكاثر والتمايز من خلال مسارات الإشارة مثل MAPK وPI3K/Akt. يرتبط عدم تنظيم EGFR، بسبب الإفراط في التعبير أو الطفرات، بتكوين الأورام في أنواع مختلفة من السرطان، مما يجعله هدفًا مهمًا لعلاجات السرطان. تصنف مثبطات EGFR الحالية إلى فئتين: الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ EGFR (mAbs) التي تمنع ارتباط الليجاند ومثبطات كيناز التيروزين EGFR (TKIs) التي تثبط الإشارات داخل الخلايا.
تسلط هذه الفقرة الضوء على ردود الفعل السلبية الخطيرة للأدوية (ADRs) المرتبطة بمثبطات EGFR، وخاصة التخثر داخل الأوعية الدموية المنتشر (DIC)، وهي حالة تهدد الحياة تتميز بتكوين جلطات نظامية ونقص الصفائح الدموية. تبلغ نسبة حدوث DIC في مرضى وحدة العناية المركزة حوالي 20%، مع معدل وفيات ملحوظ. تشمل الفسيولوجيا المرضية لـ DIC تفاعلات معقدة بين تنشيط التخثر والاستجابات الالتهابية، وتشير الأدلة السريرية إلى أن مثبطات EGFR قد تساهم في تنشيط الصفائح الدموية، مما يؤدي إلى تفاقم DIC. تهدف هذه الدراسة إلى التحقيق في العلاقة بين مثبطات EGFR وADRs المرتبطة بـ DIC باستخدام بيانات من نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS)، مما يمثل أول تحليل منهجي لليقظة الدوائية في هذا السياق. من المتوقع أن تعزز النتائج مراقبة السلامة لعلاجات EGFR المستهدفة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مسلطًا الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود علاقة واضحة بين المتغيرات قيد التحقيق، مع تأكيد التحليلات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. من الجدير بالذكر أن النتائج تظهر أن تطبيق المنهجية المقترحة يؤدي إلى تحسينات في مقاييس الأداء، كما يتضح من المقاييس الكمية المبلغ عنها.
علاوة على ذلك، تكشف النتائج أن ظروفًا أو معايير معينة تؤثر بشكل كبير على النتائج الملاحظة، مما يشير إلى مجالات محتملة لمزيد من البحث. يتم مناقشة تداعيات هذه النتائج بالنسبة للأدبيات الموجودة، مما يبرز أهميتها ومساهمتها في هذا المجال. بشكل عام، توفر النتائج أدلة قوية تدعم الفرضيات المطروحة في بداية الدراسة.
المناقشة
هدفت الدراسة إلى التحقيق في العلاقة المحتملة بين مثبطات مستقبل عامل النمو الظهاري (EGFR) والتخثر داخل الأوعية الدموية المنتشر (DIC) باستخدام بيانات اليقظة الدوائية من قاعدة بيانات FAERS. تم تحديد ما مجموعه 104 تقارير سلامة حالة فردية (ICSRs) مرتبطة بـ DIC من بين 86,877 تقريرًا مرتبطًا بمثبطات EGFR المختلفة، بما في ذلك سيتوكسيماب، جيفيتينيب، وإيرلوتينيب. أشارت تحليلات عدم التناسب باستخدام خوارزميات إحصائية متعددة إلى إشارات إيجابية لـ DIC المرتبطة بجميع مثبطات EGFR السبعة التي تم فحصها، حيث أظهرت سيتوكسيماب وجيفيتينيب أقوى الارتباطات. كشفت التحليلات الديموغرافية عن متوسط عمر المرضى البالغ 68 عامًا، مع نسبة كبيرة من الحالات التي أدت إلى الوفاة (61.54%).
تسلط النتائج الضوء على DIC كحدث سلبي نادر ولكنه خطير مرتبط بمثبطات EGFR، مما يتطلب مراقبة يقظة لمعايير التخثر في المرضى الذين يتلقون العلاج. تؤكد الدراسة على الحاجة إلى مزيد من الأبحاث الوبائية للتحقق من هذه الروابط واستكشاف الآليات الأساسية التي قد تؤثر بها مثبطات EGFR على مسارات التخثر. بالإضافة إلى ذلك، يشير التركيز الجغرافي للتقارير، وخاصة من اليابان، إلى وجود تحيزات محتملة في الإبلاغ تستدعي مزيدًا من التحقيق. بشكل عام، يُوصى بإدماج DIC في ممارسات إدارة المخاطر للمرضى الذين يتلقون علاجات EGFR المستهدفة، نظرًا لمعدل الوفيات المرتفع المرتبط بهذه الحالة.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود قد تؤثر على تفسير نتائجها. أولاً، يقتصر استخدام نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS) على مشكلات مثل نقص الإبلاغ، عدم دقة البيانات، والتقارير غير المكتملة، مما يمكن أن يقدم تحيزًا في الاختيار. بالإضافة إلى ذلك، قد تؤدي الجداول الزمنية المختلفة لاعتماد مثبطات EGFR عبر دول مختلفة إلى تحيز جغرافي، مما يضعف موضوعية التحليل. ثانيًا، complicate the interpretation of safety signals. إن احتمال أن يؤدي الورم نفسه إلى تحفيز التخثر داخل الأوعية الدموية المنتشر (DIC) يضيف طبقة أخرى من الغموض في نسب الأحداث السلبية الملاحظة (AEs) إلى الأدوية المعنية.
علاوة على ذلك، تمنع القيود الجوهرية لتقارير سلامة الحالة الفردية (ICSRs) إقامة علاقات سببية نهائية بين التعرض لمثبطات EGFR وAEs المرتبطة بـ DIC، مما يشير إلى أن النتائج تقترح علاقة بدلاً من تأكيد السببية. وبالتالي، فإن الدراسة ذات طبيعة نوعية، ولا يمكن حساب معدل حدوث AEs المرتبطة بـ DIC بدقة. ومع ذلك، على الرغم من هذه القيود، فإن التقييم المنهجي لـ AEs المرتبطة بـ DIC المحتملة المرتبطة بمثبطات EGFR يقدم رؤى قيمة حول سلامتها السريرية، بينما من المهم أن نلاحظ أن غالبية المرضى الذين يتلقون هذه العلاجات من غير المرجح أن يختبروا AEs مرتبطة بـ DIC.
DOI: https://doi.org/10.1007/s11096-026-02153-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42047936
Publication Date: 2026-04-28
Author(s): Hai-yu Liu et al.
Primary Topic: Pharmacovigilance and Adverse Drug Reactions
Overview
The research investigates the association between disseminated intravascular coagulation (DIC) and epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors, which are critical in cancer therapy. Despite existing reports of thrombotic complications linked to these inhibitors, comprehensive studies on DIC remain limited. Utilizing pharmacovigilance data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS), the study analyzed individual case safety reports (ICSRs) related to the 11 approved EGFR inhibitors from their approval dates until December 31, 2024. The analysis employed disproportionality algorithms, revealing 104 ICSRs of DIC, with a notable 61.54% resulting in fatalities. The findings indicated that all seven EGFR inhibitors assessed generated significant disproportionality signals, particularly cetuximab and gefitinib, with a majority of reports originating from Asia, especially Japan.
The study concludes that DIC may represent a significant pharmacovigilance signal associated with EGFR inhibitors, suggesting a potential class effect. The concentration of reports in Asia and the need for further clinical validation highlight the importance of proactive monitoring for DIC in patients undergoing treatment with EGFR inhibitors. The authors advocate for the integration of DIC into risk management practices, emphasizing the necessity for prospective studies to clarify the relationship between EGFR inhibitors and DIC while addressing potential reporting biases.
Introduction
The introduction discusses the epidermal growth factor receptor (EGFR), a crucial transmembrane glycoprotein involved in regulating cellular processes such as proliferation and differentiation through signaling pathways like MAPK and PI3K/Akt. Dysregulation of EGFR, due to overexpression or mutations, is linked to tumorigenesis in various cancers, making it a significant target for cancer therapies. Current EGFR inhibitors are categorized into two classes: anti-EGFR monoclonal antibodies (mAbs) that block ligand binding and EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) that inhibit intracellular signaling.
The section highlights the serious adverse drug reactions (ADRs) associated with EGFR inhibitors, particularly disseminated intravascular coagulation (DIC), a life-threatening condition characterized by systemic clot formation and depletion of platelets. The incidence of DIC in ICU patients is approximately 20%, with a notable mortality rate. The pathophysiology of DIC involves complex interactions among coagulation activation and inflammatory responses, and clinical evidence suggests that EGFR inhibitors may contribute to platelet activation, thereby exacerbating DIC. This study aims to investigate the association between EGFR inhibitors and DIC-related ADRs using data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS), marking the first systematic pharmacovigilance analysis in this context. The findings are expected to enhance safety monitoring for EGFR-targeted therapies.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicates a clear correlation between the variables under investigation, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. Notably, the results demonstrate that the application of the proposed methodology yields improvements in performance metrics, as evidenced by the quantitative measures reported.
Furthermore, the findings reveal that specific conditions or parameters significantly influence the observed outcomes, suggesting potential avenues for further research. The implications of these results are discussed in relation to existing literature, underscoring their relevance and contribution to the field. Overall, the results provide compelling evidence supporting the hypotheses posited at the outset of the study.
Discussion
The study aimed to investigate the potential association between epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors and disseminated intravascular coagulation (DIC) using pharmacovigilance data from the FAERS database. A total of 104 individual case safety reports (ICSRs) related to DIC were identified among 86,877 reports associated with various EGFR inhibitors, including cetuximab, gefitinib, and erlotinib. Disproportionality analyses using multiple statistical algorithms indicated positive signals for DIC associated with all seven EGFR inhibitors examined, with cetuximab and gefitinib showing the strongest associations. The demographic analysis revealed a median patient age of 68 years, with a significant proportion of cases resulting in death (61.54%).
The findings highlight DIC as a rare but serious adverse event linked to EGFR inhibitors, necessitating vigilant monitoring of coagulation parameters in patients undergoing treatment. The study emphasizes the need for further epidemiological research to validate these associations and to explore the underlying mechanisms by which EGFR inhibitors may influence coagulation pathways. Additionally, the geographic concentration of reports, particularly from Japan, suggests potential reporting biases that warrant further investigation. Overall, the incorporation of DIC into risk management practices for patients receiving EGFR-targeted therapies is recommended, given the high mortality associated with this condition.
Limitations
The study presents several limitations that may affect the interpretation of its findings. Firstly, the use of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) is constrained by issues such as underreporting, data inaccuracies, and incomplete reporting, which can introduce selection bias. Additionally, the differing approval timelines for EGFR inhibitors across various countries may result in geographical bias, further compromising the objectivity of the analysis. Secondly, unaccounted confounding factors, including tumor stage, liver and kidney function, and baseline coagulation status, complicate the interpretation of safety signals. The potential for malignancy itself to trigger disseminated intravascular coagulation (DIC) adds another layer of ambiguity in attributing observed adverse events (AEs) to the drugs in question.
Moreover, the inherent limitations of Individual Case Safety Reports (ICSRs) prevent the establishment of definitive causal relationships between EGFR inhibitor exposure and DIC-related AEs, indicating that the findings suggest an association rather than confirm causality. Consequently, the study is qualitative in nature, and the incidence rate of DIC-AEs cannot be accurately calculated. Nonetheless, despite these limitations, the systematic evaluation of DIC-AEs potentially associated with EGFR inhibitors offers valuable insights into their clinical safety, while it is important to note that the majority of patients receiving these treatments are unlikely to experience DIC-AEs.