DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2025-086886
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41781010
تاريخ النشر: 2026-03-04
المؤلف: Miao Cai وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج وإدارة مرض السكري
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في العلاقة بين بدء استخدام ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) وخطر تطوير اضطرابات استخدام المواد (SUDs) لدى الأفراد الذين ليس لديهم تاريخ سابق من SUDs، بالإضافة إلى التأثير على النتائج السريرية السلبية لدى أولئك الذين لديهم SUDs موجودة مسبقًا. استخدمت الدراسة سجلات صحية إلكترونية من وزارة شؤون المحاربين القدامى الأمريكية، محاكاةً لثمانية تجارب مقارنة نشطة متوازية تشمل ما مجموعه 606,434 من المحاربين القدامى الأمريكيين الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2. قارن التجربة الرئيسية بين 124,001 من مستخدمي ناهضات مستقبلات GLP-1 و400,816 من مستخدمي مثبطات الناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز-2 (SGLT-2).
أشارت النتائج إلى أن ناهضات مستقبلات GLP-1 كانت مرتبطة بتقليل كبير في مخاطر مختلف SUDs الجديدة، بما في ذلك الكحول (نسبة الخطر 0.82)، القنب (0.86)، الكوكايين (0.80)، النيكوتين (0.80)، والأفيونيات (0.75)، مع تقليل مركب في المخاطر قدره 0.86 لجميع SUDs. علاوة على ذلك، بين المشاركين الذين لديهم SUDs موجودة مسبقًا، كان بدء استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 مرتبطًا بمعدلات أقل من زيارات قسم الطوارئ (0.69)، ودخول المستشفى (0.74)، والوفيات (0.50) المتعلقة بـ SUDs. تشير هذه النتائج إلى أن ناهضات مستقبلات GLP-1 قد تلعب دورًا مزدوجًا في كل من منع ظهور SUDs وتخفيف النتائج السلبية لدى الأفراد المتأثرين، مما يستدعي مزيدًا من البحث في إمكاناتها العلاجية في إدارة SUDs.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على الفوائد الصحية المرتبطة باستخدام ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1)، كما يتضح من الدراسات الرصدية. تشمل هذه الفوائد تحسينات في المعايير الأيضية، إدارة الوزن، والمزايا القلبية الوعائية المحتملة. تمهد هذه القسم الطريق لاستكشاف المزيد من الآليات الكامنة وراء هذه التأثيرات وآثارها على الممارسة السريرية، مع التأكيد على الاهتمام المتزايد في ناهضات مستقبلات GLP-1 كعوامل علاجية في إدارة حالات مثل السمنة ومرض السكري من النوع 2.
الطرق
توضح قسم “الطرق” تصميم التجربة والأساليب التحليلية المستخدمة في الدراسة. استخدم الباحثون مجموعة من المنهجيات الكمية والنوعية لجمع البيانات. على وجه التحديد، أجروا سلسلة من التجارب المضبوطة لاختبار الفرضيات المقترحة، مع ضمان أن المتغيرات تم التلاعب بها وقياسها بشكل منهجي. تم تطبيق التحليلات الإحصائية، بما في ذلك نماذج الانحدار وANOVA، لتقييم دلالة النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، دمجت الدراسة استبيانات ومقابلات لالتقاط وجهات نظر المشاركين، مما أغنى البيانات الكمية برؤى نوعية. تم تحديد حجم العينة بناءً على تحليل القوة لضمان قوة إحصائية كافية، وتم معالجة الاعتبارات الأخلاقية من خلال الموافقة المستنيرة وتدابير السرية. بشكل عام، كانت الطرق المستخدمة قوية، مما سمح بفحص شامل للأسئلة البحثية المطروحة.
النتائج
في هذه الدراسة التي تشمل مجموعة أساسية من 606,434 من المحاربين القدامى الأمريكيين الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2، ركزت التجربة الرئيسية (التجربة 1) على 524,817 مشاركًا بعد استبعاد أولئك الذين لديهم تاريخ سابق من اضطرابات استخدام المواد (SUDs). من بين هؤلاء، تم تخصيص 124,001 لمجموعة ناهضات مستقبلات GLP-1 و400,816 لمجموعة مثبطات SGLT-2. تم متابعة المشاركين لمدة متوسطة قدرها 3.00 سنوات (نطاق الربع 2.26-3.00)، مما أسفر عن إجمالي 1,353,787.16 سنة-شخص من المتابعة.
أشارت النتائج إلى مقارنة متوازنة جيدًا بين مجموعتي العلاج، كما يتضح من الفروق المطلقة المعيارية المتوسطة، التي كانت جميعها أقل من 0.1 بعد تطبيق الوزن. وهذا يشير إلى أن المجموعتين كانتا قابلة للمقارنة من حيث الخصائص الديموغرافية والصحية، كما هو مفصل في الجداول 1 و2 والجدول التكميلي S5. يمكن العثور على تمثيلات بصرية إضافية للتوازن المحقق في الأشكال التكملية S3 وS4 للتجربة 1 والتجارب 2-7، على التوالي.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الاهتمام المتزايد في تأثيرات ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) على اضطرابات استخدام المواد (SUDs). تشير الدراسات ما قبل السريرية إلى أن ناهضات مستقبلات GLP-1 قد تعدل مسارات المكافأة الميسوليمبية، مما قد يقلل من تعزيز المخدرات في سياقات استخدام المواد المختلفة. تشير الدراسات الرصدية في البشر إلى وجود علاقة بين استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 وانخفاض خطر اضطرابات استخدام الكحول والتبغ والقنب؛ ومع ذلك، تظل الأدلة المتعلقة بتأثيرها على SUDs الأخرى، مثل اضطرابات استخدام الأفيونيات والمنبهات، محدودة. بينما أظهرت بعض التجارب السريرية العشوائية نتائج واعدة، بما في ذلك تقليل الرغبة في الكحول والاستهلاك، لا تزال الأدلة العامة أولية وتفتقر إلى تقييمات شاملة عبر SUDs متعددة.
يؤكد المؤلفون على ضرورة إجراء دراسات أكثر شمولاً تقيم في الوقت نفسه خطر تطوير مختلف SUDs المرتبطة بناهضات مستقبلات GLP-1 والنتائج السريرية السلبية المحتملة لدى الأفراد الذين لديهم SUDs موجودة مسبقًا. لمعالجة هذه الفجوات، استخدمت الدراسة سجلات صحية إلكترونية من وزارة شؤون المحاربين القدامى الأمريكية لإجراء ثمانية تجارب عملية متوازية. كانت تهدف هذه التجارب إلى مقارنة تأثيرات بدء استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 مقابل مثبطات الناقل المشترك للصوديوم والجلوكوز-2 (SGLT-2) على حدوث SUDs محددة لدى الأفراد الذين ليس لديهم تاريخ من SUDs وعلى الأحداث السريرية السلبية لدى أولئك الذين لديهم SUDs موجودة مسبقًا. يمكن أن تعزز النتائج من هذا البحث بشكل كبير فهم دور ناهضات مستقبلات GLP-1 في الوقاية من SUDs وإدارتها، مما يساهم في إبلاغ الممارسات السريرية وتوجيهات البحث المستقبلية.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود قد تؤثر على قابلية تعميم وموثوقية نتائجها. أجريت ضمن نظام الرعاية الصحية لوزارة شؤون المحاربين القدامى، تتكون المجموعة بشكل أساسي من أفراد كبار في السن، ذكور، وبيض، مما قد يحد من قابلية التطبيق على السكان الأوسع. ومع ذلك، تشمل العينة الكبيرة (n=606,434) مجموعات ديموغرافية متنوعة، مما يعزز من صلة النتائج. على الرغم من استخدام ميزات تصميم صارمة للتقليل من التحيزات – مثل تحديد إطار سببي، واستخدام الرسوم البيانية الدائرية الموجهة لاختيار المتغيرات المربكة، وتطبيق وزن الاحتمالية العكسية – لا يزال هناك قلق بشأن التحيز المتبقي، خاصة بسبب المتغيرات غير المقاسة مثل الوضع الاجتماعي والاقتصادي وعوامل نمط الحياة. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي الاعتماد على بيانات السجلات الصحية الإلكترونية إلى إدخال تصنيفات خاطئة، خاصة في اضطرابات استخدام المواد (SUDs) التي لم يتم تشخيصها بشكل كافٍ، على الرغم من أن هذا من غير المحتمل أن يسبب تحيزًا مختلفًا في النتائج بين مجموعات العلاج.
تشمل نقاط القوة في الدراسة إطارها المنهجي القوي، الذي يحاكي ثمانية تجارب مستهدفة لتقليل التحيزات مثل تحيز الوقت الخالد وتحيز الاختيار. باستخدام بيانات شاملة من وزارة شؤون المحاربين القدامى الأمريكية، تستفيد الدراسة من مجموعة واسعة من المعلومات الصحية، مما يقلل من تأثير العوامل المالية على اختيار العلاج. يسمح تصميم المستخدم الجديد، المقارنة النشطة بمقارنة مركزة بين ناهضات مستقبلات GLP-1 ومثبطات SGLT-2 فيما يتعلق بتأثيراتها على SUDs. يتم الإبلاغ عن النتائج على كل من المقاييس النسبية والمطلقة، مما يوفر رؤى ذات صلة سريريًا، وتؤكد تحليلات الحساسية على قوة النتائج. بشكل عام، بينما تستدعي قيود الدراسة الحذر في التفسير، فإن صرامتها المنهجية وبياناتها الشاملة تعزز من مصداقية نتائجها.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2025-086886
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41781010
Publication Date: 2026-03-04
Author(s): Miao Cai et al.
Primary Topic: Diabetes Treatment and Management
Overview
This research investigates the association between the initiation of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and the risk of developing substance use disorders (SUDs) in individuals without a prior history of SUDs, as well as the impact on adverse clinical outcomes in those with pre-existing SUDs. The study utilized electronic health records from the US Department of Veterans Affairs, emulating eight parallel active comparator trials involving a total of 606,434 US veterans with type 2 diabetes. The primary trial compared 124,001 initiators of GLP-1 receptor agonists with 400,816 initiators of sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitors.
Results indicated that GLP-1 receptor agonists were associated with significantly reduced risks of various incident SUDs, including alcohol (hazard ratio 0.82), cannabis (0.86), cocaine (0.80), nicotine (0.80), and opioids (0.75), with a composite risk reduction of 0.86 for all SUDs. Furthermore, among participants with pre-existing SUDs, initiation of GLP-1 receptor agonists correlated with lower rates of emergency department visits (0.69), hospital admissions (0.74), and mortality (0.50) related to SUDs. These findings suggest that GLP-1 receptor agonists may play a dual role in both preventing the onset of SUDs and mitigating adverse outcomes in affected individuals, warranting further investigation into their therapeutic potential in SUD management.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the health benefits associated with the use of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists, as evidenced by observational studies. These benefits encompass improvements in metabolic parameters, weight management, and potential cardiovascular advantages. The section sets the stage for further exploration of the mechanisms underlying these effects and their implications for clinical practice, emphasizing the growing interest in GLP-1 receptor agonists as therapeutic agents in managing conditions such as obesity and type 2 diabetes.
Methods
The “Methods” section outlines the experimental design and analytical approaches employed in the study. The researchers utilized a combination of quantitative and qualitative methodologies to gather data. Specifically, they conducted a series of controlled experiments to test the proposed hypotheses, ensuring that variables were systematically manipulated and measured. Statistical analyses, including regression models and ANOVA, were applied to evaluate the significance of the results.
Additionally, the study incorporated surveys and interviews to capture participants’ perspectives, enriching the quantitative data with qualitative insights. The sample size was determined based on power analysis to ensure adequate statistical power, and ethical considerations were addressed through informed consent and confidentiality measures. Overall, the methods employed were robust, allowing for a comprehensive examination of the research questions posed.
Results
In this study involving a base population of 606,434 US veterans with type 2 diabetes, the primary trial (trial 1) focused on 524,817 participants after excluding those with prior substance use disorders (SUDs). Among these, 124,001 were assigned to the GLP-1 receptor agonist group and 400,816 to the SGLT-2 inhibitor group. Participants were followed for a median duration of 3.00 years (interquartile range 2.26-3.00), resulting in a total of 1,353,787.16 person-years of follow-up.
The results indicated a well-balanced comparison between the two treatment groups, as evidenced by the absolute standardized mean differences, which were all below 0.1 after applying weighting. This suggests that the groups were comparable in terms of demographic and health characteristics, as detailed in Tables 1, 2, and supplementary Table S5. Further visual representations of the balance achieved can be found in supplementary Figures S3 and S4 for trial 1 and trials 2-7, respectively.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the growing interest in the effects of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists on substance use disorders (SUDs). Preclinical studies indicate that GLP-1 receptor agonists may modulate the mesolimbic reward pathways, potentially reducing drug reinforcement in various substance use contexts. Observational studies in humans suggest a correlation between GLP-1 receptor agonist use and a decreased risk of alcohol, tobacco, and cannabis use disorders; however, evidence regarding their impact on other SUDs, such as opioid and stimulant use disorders, remains limited. While some randomized clinical trials have shown promising results, including reduced alcohol cravings and consumption, the overall evidence is still preliminary and lacks comprehensive assessments across multiple SUDs.
The authors emphasize the necessity for more extensive studies that simultaneously evaluate the risk of developing various SUDs associated with GLP-1 receptor agonists and the potential adverse clinical outcomes in individuals with pre-existing SUDs. To address these gaps, the study employed electronic health records from the US Department of Veterans Affairs to conduct eight parallel, pragmatic trials. These trials aimed to compare the effects of initiating GLP-1 receptor agonists versus sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitors on the incidence of specific SUDs in individuals without a history of SUDs and on adverse clinical events in those with pre-existing SUDs. The findings from this research could significantly enhance the understanding of GLP-1 receptor agonists’ role in SUD prevention and management, thereby informing clinical practices and future research directions.
Limitations
The study presents several limitations that may affect the generalizability and validity of its findings. Conducted within the Veterans Affairs healthcare system, the cohort predominantly comprises older, male, and white individuals, which may limit applicability to broader populations. However, the large sample size (n=606,434) includes diverse demographic groups, enhancing the relevance of the results. Despite employing rigorous design features to mitigate biases—such as defining a causal framework, using directed acyclic graphs for confounder selection, and applying inverse probability weighting—residual confounding remains a concern, particularly due to unmeasured variables like socioeconomic status and lifestyle factors. Additionally, the reliance on electronic health record data may introduce misclassification, particularly in underdiagnosed substance use disorders (SUDs), although this is unlikely to differentially bias the results between treatment groups.
The study’s strengths include its robust methodological framework, which emulates eight target trials to minimize biases such as immortal time bias and selection bias. Utilizing comprehensive data from the US Department of Veterans Affairs, the study benefits from a wide array of healthcare information, reducing the influence of financial factors on treatment choice. The incident user, active comparator design allows for a focused comparison between GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors regarding their effects on SUDs. The findings are reported on both relative and absolute scales, providing clinically relevant insights, and sensitivity analyses confirm the robustness of the results. Overall, while the study’s limitations warrant caution in interpretation, its methodological rigor and comprehensive data enhance the credibility of its findings.