DOI: https://doi.org/10.1186/s11658-024-00541-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38317138
تاريخ النشر: 2024-02-05
المؤلف: Junyong Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الوراثة اللاجينية وميثيل الحمض النووي
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على الفهم المتطور لللاكتات، الذي كان يُنظر إليه تقليديًا على أنه مجرد ناتج ثانوي من التحلل السكري، ولكنه الآن معترف به لدوره الهام في الأيض الخلوي والتواصل. لقد حفزت فرضية نقل اللاكتات الاهتمام بوظائف اللاكتات غير الأيضية، خصوصًا من خلال اكتشاف تعديل اللاكتيلين (Kla)، وهو تعديل جديد بعد الترجمة. لقد أظهرت الدراسات أن هذا التعديل يحدث على الهيستونات وبروتينات غير هيستونية متنوعة، مما يؤثر على عمليات بيولوجية حيوية مثل النسخ، والأيض، والاستجابات الالتهابية. يرتبط عدم تنظيم Kla بالعديد من الحالات المرضية، مما دفع إلى استكشاف أكاديمي وتجاري واسع.
تقوم المراجعة بتنسيق الأدبيات الموجودة حول Kla بدقة، موضحة مواقع التعديل التي تم تحديدها حديثًا ومُلخصة التقدم في فهم آليات تنظيمه. تسلط الضوء على أدوار الإنزيمات التي تعدل Kla – المعروفة بالكتّاب، والقراء، والممحيات – وتستكشف تداعياته في كل من الفسيولوجيا الطبيعية والأمراض المعقدة، بما في ذلك السرطان، والالتهابات، والاضطرابات العصبية. من الجدير بالذكر أن المراجعة تناقش الارتباطات المحددة بين Kla وتوقعات المرض، مما يبرز إمكانيته كهدف علاجي. على الرغم من التقدم المحرز، يعترف المؤلفون بالحاجة إلى مزيد من البحث في التفاعل بين Kla وتعديلات ما بعد الترجمة الأخرى، بهدف تعزيز الفهم واستراتيجيات العلاج للأمراض المعقدة.
مقدمة
تؤكد مقدمة الورقة على الدور الحاسم للأيض في الكائنات الحية، مع تسليط الضوء بشكل خاص على أهمية أيض الجلوكوز وإنتاج اللاكتات. كان يُنظر إلى اللاكتات تقليديًا كناتج نفايات أثناء نقص الأكسجين، ولكنه الآن معترف به لدوره المتعدد الأوجه، بما في ذلك كونه مصدرًا للطاقة، وسبًبا لتكوين الجلوكوز، وجزيء إشارة. تفترض فرضية نقل اللاكتات أن اللاكتات تسهل نقل الركائز لفسفرة الأكسدة وتكوين الجلوكوز، خصوصًا في بيئة الورم (TME)، حيث يحدث التعايش الأيضي بين أنواع الخلايا المختلفة. يصف تأثير واربورغ، الذي حددته أوتو واربورغ، ميل خلايا السرطان لإنتاج اللاكتات بشكل تفضيلي عبر التحلل السكري حتى في وجود الأكسجين، مما قد يساهم في تكاثرها غير الطبيعي.
لقد وسعت الاكتشافات الحديثة من فهم وظائف اللاكتات، خصوصًا من خلال تحديد تعديل اللاكتيلين (Kla) كنوع جديد من التعديل بعد الترجمة الذي يؤثر على التعبير الجيني وعمليات بيولوجية متنوعة. لقد تم ملاحظة Kla في كل من البروتينات الهيستونية وغير الهيستونية، مما يؤثر على النسخ، والأيض، والاستجابات الالتهابية. لقد سهلت التقدمات في مطيافية الكتلة تحديد البروتينات اللاكتيلية عبر أنواع مختلفة، مما يبرز أهمية Kla في الصحة والمرض. تهدف المراجعة إلى تجميع المعرفة الحالية حول Kla، بما في ذلك آليات تنظيمه، وتداعياته الوظيفية، وأهميته للأمراض مثل السرطان واضطرابات القلب والأوعية الدموية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور الهام للاكتيلين (Kla) كتعديل جديد بعد الترجمة مرتبط بعمليات بيولوجية وأمراض متنوعة. تم تحديد Kla لأول مرة بواسطة زانغ وآخرين في عام 2019، وقد أظهرت الدراسات أنه يحدث على كل من البروتينات الهيستونية وغير الهيستونية، مع اكتشاف 28 موقعًا لـKla على الهيستونات الأساسية في خلايا الإنسان والفأر. تكشف الدراسة أن اللاكتات، التي يتم إنتاجها من خلال التحلل السكري، تساهم مباشرة في اكتيلين الهيستونات وبروتينات أخرى، خصوصًا في ظروف مثل نقص الأكسجين والإجهاد الأيضي. من الجدير بالذكر أن الاكتيلين مرتبط بتنظيم التعبير الجيني، حيث تظهر عوامل النسخ المحددة مثل YY1 وHIF1α مستويات مرتفعة من Kla التي تعزز تكوين الأوعية الدموية والاستجابات الخلوية لظروف نقص الأكسجين.
علاوة على ذلك، تناقش الورقة التوصيف الواسع لـKla عبر أنواع وظروف مختلفة، كاشفة عن آلاف مواقع Kla المحددة المرتبطة بوظائف بيولوجية متنوعة، بما في ذلك الأيض، والاستجابة المناعية، وتقدم السرطان. على سبيل المثال، تم ربط مستويات Kla بتوجه البلعميات، مما يؤثر على الاستجابات الالتهابية، وقد أظهرت الدراسات أنها تعزز نمو الورم في أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان المعدة والكبد. تؤكد النتائج على إمكانية استخدام Kla كعلامة حيوية لتوقع المرض وأهداف علاجية، بينما تبرز أيضًا الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الآليات والإنزيمات التنظيمية المعنية في الاكتيلين. بشكل عام، تؤسس الأبحاث Kla كحلقة وصل حاسمة بين الأيض الخلوي والتنظيم الجيني، مع تداعيات واسعة لفهم الأمراض المعقدة.
DOI: https://doi.org/10.1186/s11658-024-00541-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38317138
Publication Date: 2024-02-05
Author(s): Junyong Wang et al.
Primary Topic: Epigenetics and DNA Methylation
Overview
The section provides a comprehensive overview of the evolving understanding of lactate, traditionally viewed merely as a glycolytic byproduct, now recognized for its significant roles in cellular metabolism and communication. The lactate shuttle hypothesis has catalyzed interest in lactate’s nonmetabolic functions, particularly through the discovery of lysine lactylation (Kla), a novel post-translational modification. This modification has been shown to occur on histones and various non-histone proteins, influencing critical biological processes such as transcription, metabolism, and inflammatory responses. Dysregulation of Kla is implicated in numerous pathological conditions, prompting extensive academic and commercial exploration.
The review meticulously curates existing literature on Kla, detailing newly identified modification sites and summarizing advancements in understanding its regulatory mechanisms. It highlights the roles of enzymes that modulate Kla—designated as writers, readers, and erasers—and explores its implications in both normal physiology and complex diseases, including cancer, inflammation, and neurological disorders. Notably, the review discusses specific correlations between Kla and disease prognosis, emphasizing its potential as a therapeutic target. Despite the progress made, the authors acknowledge the need for further research into the interplay between Kla and other post-translational modifications, aiming to enhance understanding and treatment strategies for complex diseases.
Introduction
The introduction of the paper emphasizes the critical role of metabolism in living organisms, particularly highlighting the significance of glucose metabolism and the production of lactate. Traditionally viewed as a waste product during hypoxia, lactate is now recognized for its multifaceted roles, including serving as an energy source, a gluconeogenic precursor, and a signaling molecule. The lactate shuttle hypothesis posits that lactate facilitates the transport of substrates for oxidative phosphorylation and gluconeogenesis, particularly in the tumor microenvironment (TME), where metabolic symbiosis occurs among different cell types. The Warburg effect, identified by Otto Warburg, describes the tendency of cancer cells to preferentially produce lactate via glycolysis even in the presence of oxygen, which may contribute to their abnormal proliferation.
Recent discoveries have expanded the understanding of lactate’s functions, particularly through the identification of lysine lactylation (Kla) as a novel post-translational modification that influences gene expression and various biological processes. Kla has been observed in both histone and non-histone proteins, affecting transcription, metabolism, and inflammatory responses. Advances in mass spectrometry have facilitated the identification of lactylated proteins across various species, underscoring the importance of Kla in health and disease. The review aims to synthesize current knowledge on Kla, including its regulatory mechanisms, functional implications, and relevance to diseases such as cancer and cardiovascular disorders.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the significant role of lactylation (Kla) as a novel post-translational modification linked to various biological processes and diseases. Initially identified by Zhang et al. in 2019, Kla has been shown to occur on both histone and non-histone proteins, with 28 Kla sites detected on core histones in human and mouse cells. The study reveals that lactate, produced through glycolysis, directly contributes to the lactylation of histones and other proteins, particularly under conditions such as hypoxia and metabolic stress. Notably, lactylation is implicated in regulating gene expression, with specific transcription factors like YY1 and HIF1α exhibiting increased Kla levels that enhance angiogenesis and cellular responses to hypoxic conditions.
Moreover, the paper discusses the extensive profiling of Kla across various species and conditions, revealing thousands of identified Kla sites associated with diverse biological functions, including metabolism, immune response, and cancer progression. For instance, Kla levels have been linked to macrophage polarization, influencing inflammatory responses, and have been shown to promote tumor growth in various cancers, including gastric and liver cancers. The findings underscore the potential of Kla as a biomarker for disease prognosis and therapeutic targets, while also emphasizing the need for further research to elucidate the mechanisms and regulatory enzymes involved in lactylation. Overall, the research establishes Kla as a critical link between cellular metabolism and epigenetic regulation, with broad implications for understanding complex diseases.