DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-66877-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39013949
تاريخ النشر: 2024-07-16
المؤلف: Mohamed Moussaoui وآخرون
الموضوع الرئيسي: توليف وتوصيف المركبات غير المتجانسة
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة إمكانيات مشتقات 1,2,4-ترايزين-3(2H)-ون الجديدة كمثبطات للبروتين التوبولين، وهو بروتين حاسم في انقسام خلايا السرطان، بهدف تطوير علاجات أكثر فعالية لسرطان الثدي مع آثار جانبية أقل. باستخدام نهج حسابي متكامل يتضمن نمذجة العلاقة بين الهيكل والنشاط (QSAR)، وتحليل ADMET، والتصميم الجزيئي، ومحاكاة الديناميات الجزيئية، تحدد الدراسة الوصفين الرئيسيين المؤثرين على النشاط المثبط، محققة دقة تنبؤية ($R^2 = 0.849$). من بين المركبات المختبرة، برز Pred28 كأكثر المرشحين واعدًا، حيث أظهر تقاربًا عاليًا مع درجة ربط تبلغ -9.6 kcal/mol واستقرارًا ملحوظًا يتميز بانحراف متوسط مربع جذري (RMSD) قدره 0.29 نانومتر خلال 100 نانوثانية من محاكاة الديناميات الجزيئية.
تؤكد النتائج على قوة المنهجيات الحسابية المستخدمة، التي لا توضح فقط التفاعلات اللازمة لتثبيط التوبولين ولكن أيضًا توفر إطارًا للتصميم العقلاني لوكلاء مضادين للسرطان الجدد. تبرز الدراسة إمكانيات Pred28 كقالب لمزيد من تطوير الأدوية، مما يمهد الطريق لتقييمات مستقبلية في المختبر وفي الجسم الحي. من خلال تحديد المركبات التي قد تتغلب على آليات المقاومة وتقلل من الآثار السلبية المرتبطة بالعلاجات الحالية، تسهم هذه الدراسة بشكل كبير في تحسين علاجات السرطان. المنهجيات المطبقة هنا قابلة للتكيف مع أهداف علاجية أخرى، مما يبرز تأثير التقنيات الحسابية في اكتشاف الأدوية الحديثة والسعي المستمر لاستراتيجيات علاج السرطان الأكثر فعالية.
مقدمة
في مقدمة الدراسة، يتم مناقشة مفهوم نطاق القابلية للتطبيق (AD) لنموذج تنبؤي، مع التأكيد على أن تنبؤات النموذج موثوقة فقط ضمن منطقة محددة تعرفها الأوصاف المستخدمة. يتم تحديد AD باستخدام مدى طريقة الاستقراء، التي تتضمن قيم الرفع (h) وبقايا التنبؤ القياسية (SDR). تشير قيم الرفع، المشتقة من العناصر القطرية لمصفوفة القبعة، إلى التشابه بين جزيئات مجموعة البيانات، بينما quantifies SDR انحراف القيم المتوقعة عن القيم المرصودة. تستخدم الدراسة مخطط ويليامز لتصور العلاقة بين الرفع وSDR، مما يحدد الحدود لنطاق القابلية للتطبيق.
يتم تعريف AD المحدد كمنطقة مربعة مع حدود عمودية من $0 < h_i < h^*$ وحدود أفقية من $-3 < SDR < 3$، حيث يمثل $h^*$ عتبة الرفع التحذيرية. تجد الدراسة أن جميع المركبات التي تم تحليلها تقع ضمن AD، كما هو موضح من خلال قيم الرفع والبقايا المحسوبة. يتم تحديد الرفع الحدودي باستخدام الصيغة $h^* = \frac{3(k+1)}{n}$، مع $k = 5$ و$n = 32$. تم إجراء التحليل باستخدام Matlab V2021a، مما يؤكد قوة نطاق قابلية تطبيق النموذج.
طرق
يستعرض قسم “الطرق” المواد والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح التصميم التجريبي المحدد، بما في ذلك اختيار الموضوعات، والأدوات والتقنيات المستخدمة لجمع البيانات، والتقنيات التحليلية المطبقة لتفسير النتائج. يبرز القسم أهمية القابلية للتكرار والدقة في المنهجية، مما يضمن إمكانية التحقق من النتائج من خلال الأبحاث المستقبلية.
بالإضافة إلى ذلك، يتم وصف الطرق بطريقة منهجية، مع تسليط الضوء على أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتقييم دلالة النتائج. يشمل ذلك استخدام البرمجيات المناسبة لتحليل البيانات والمعايير لتحديد الدلالة الإحصائية. بشكل عام، يعمل القسم على توفير إطار شامل لفهم كيفية إجراء البحث والأساس الذي تم بناء عليه الاستنتاجات المستخلصة.
نتائج
في هذا القسم، أجرى المؤلفون تحليل العلاقة بين الهيكل والنشاط (QSAR) لتقييم النشاط البيولوجي لـ 32 مشتقًا من 1,2,4-ترايزين-3(2H)-ون كمثبطات لتجميع الأنابيب الدقيقة. استخدموا أربعة وعشرين وصفًا كيميائيًا لإنشاء نماذج ارتباط من خلال الانحدار المتعدد، مع التركيز على الأوصاف غير المتداخلة لضمان صلاحية النموذج. تم استبعاد النماذج التي لم تستوف معايير منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية والمعايير التي وضعتها غولبرايخ وتروبشا من الاعتبار.
النموذج الخطي الأكثر فعالية الذي تم تحديده في هذا التحليل يتم تمثيله بالمعادلة التي تتضمن خمسة أوصاف كيميائية رئيسية: $\chi$، $TE$، $NHD$، $\log S$، و$I$. يبرز هذا النموذج العلاقة المهمة بين هذه الأوصاف والنشاط البيولوجي للمركبات، مما يوفر رؤى حول الميزات الهيكلية التي تسهم في فعاليتها كمثبطات.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تطوير نموذج العلاقة بين الهيكل والنشاط (QSAR) باستخدام مجموعة بيانات من 32 مشتقًا من 1,2,4-ترايزين-3(2H)-ون لتقييم فعاليتها المثبطة ضد خط خلايا سرطان الثدي MCF-7. تم اختيار مجموعة البيانات بشكل استراتيجي لتنوعها الهيكلي وقيم pIC50 المقابلة، التي تم حسابها من قيم IC50. تم استخدام تقسيم 80:20 للتدريب والاختبار لضمان تحقق قوي من النموذج، باستخدام أوصاف جزيئية متنوعة مشتقة من حسابات ميكانيكية كمومية وتحليلات طوبولوجية. تضمنت الأوصاف الرئيسية الكهربية المطلقة ($\chi$)، والطاقة الكلية (TE)، وعدد مانحي روابط الهيدروجين (NHD)، وقابلية الذوبان في الماء (LogS)، والتي كانت ذات دلالة إحصائية وأظهرت تداخلًا منخفضًا.
تم التحقق من نموذج QSAR من خلال طرق داخلية وخارجية، بما في ذلك التحقق المتقاطع بترك واحد والاختبارات العشوائية Y، مما يؤكد قدرته التنبؤية. أظهر النموذج ارتباطًا قويًا بين قيم pIC50 المرصودة والمتوقعة، مع معامل تحديد ($R^2$) يتجاوز 0.6. بالإضافة إلى ذلك، أشارت دراسات الربط الجزيئي إلى أن المركبات المصممة أظهرت تقاربًا ملائمًا مع بروتين التوبولين، حيث حققت أفضل المركبات درجات ربط أقل من الجزيء المتبلور المشترك. تشير النتائج إلى أن التعديلات على الهيكل الجزيئي بناءً على الأوصاف المحددة قد تعزز النشاط المضاد للسرطان للمشتقات، مما يمهد الطريق لجهود تصميم الأدوية المستقبلية التي تستهدف ديناميات الأنابيب الدقيقة في علاج السرطان.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-66877-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39013949
Publication Date: 2024-07-16
Author(s): Mohamed Moussaoui et al.
Primary Topic: Synthesis and Characterization of Heterocyclic Compounds
Overview
This research investigates the potential of novel 1,2,4-triazine-3(2H)-one derivatives as inhibitors of Tubulin, a critical protein involved in cancer cell division, with the aim of developing more effective breast cancer therapies with fewer side effects. Utilizing an integrated computational approach that includes quantitative structure-activity relationship (QSAR) modeling, ADMET profiling, molecular docking, and molecular dynamics simulations, the study identifies key descriptors influencing inhibitory activity, achieving a predictive accuracy ($R^2 = 0.849$). Among the compounds tested, Pred28 emerged as the most promising candidate, demonstrating a high binding affinity with a docking score of -9.6 kcal/mol and notable stability characterized by a root mean square deviation (RMSD) of 0.29 nm during 100 ns of molecular dynamics simulations.
The findings underscore the robustness of the computational methodologies employed, which not only elucidate the interactions necessary for Tubulin inhibition but also provide a framework for the rational design of new anticancer agents. The study highlights the potential of Pred28 as a template for further drug development, paving the way for future in vitro and in vivo evaluations. By identifying compounds that may overcome resistance mechanisms and reduce adverse effects associated with existing treatments, this research contributes significantly to the optimization of anticancer therapies. The methodologies applied here are adaptable to other therapeutic targets, emphasizing the impact of computational techniques in modern drug discovery and the ongoing quest for more effective cancer treatment strategies.
Introduction
In the introduction of the study, the concept of the applicability domain (AD) for a predictive model is discussed, emphasizing that a model’s predictions are only reliable within a specific region defined by the descriptors used. The AD is determined using the extent of the extrapolation method, which incorporates leverage values (h) and standardized prediction residuals (SDR). The leverage values, derived from the diagonal elements of a hat matrix, indicate the similarity among dataset molecules, while SDR quantifies the deviation of predicted values from observed ones. The study employs a Williams plot to visualize the relationship between leverage and SDR, establishing boundaries for the AD.
The defined AD is characterized as a square region with vertical limits of $0 < h_i < h^*$ and horizontal limits of $-3 < SDR < 3$, where $h^*$ represents the warning leverage threshold. The study finds that all compounds analyzed fall within the AD, as indicated by the calculated leverage and residual values. The threshold leverage is determined using the formula $h^* = \frac{3(k+1)}{n}$, with $k = 5$ and $n = 32$. The analysis was conducted using Matlab V2021a, confirming the robustness of the model's applicability domain.
Methods
The “Methods” section outlines the materials and procedures employed in the study. It details the specific experimental design, including the selection of subjects, the tools and technologies utilized for data collection, and the analytical techniques applied to interpret the results. The section emphasizes the importance of reproducibility and rigor in the methodology, ensuring that the findings can be validated by future research.
Additionally, the methods are described in a systematic manner, highlighting any statistical analyses performed to assess the significance of the results. This includes the use of appropriate software for data analysis and the criteria for determining statistical significance. Overall, the section serves to provide a comprehensive framework for understanding how the research was conducted and the basis for the conclusions drawn.
Results
In this section, the authors conducted a quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis to evaluate the biological activity of 32 derivatives of 1,2,4-triazine-3(2H)-one as microtubule assembly inhibitors. They utilized twenty-four chemical descriptors to establish correlation models through multi-linear regression, focusing on non-collinear descriptors to ensure model validity. Models failing to meet the OECD standards and the criteria set forth by Golbraikh and Tropsha were excluded from consideration.
The most effective linear model identified in this analysis is represented by the equation incorporating five key chemical descriptors: $\chi$, $TE$, $NHD$, $\log S$, and $I$. This model highlights the significant relationship between these descriptors and the biological activity of the compounds, providing insights into the structural features that contribute to their efficacy as inhibitors.
Discussion
In this study, a quantitative structure-activity relationship (QSAR) model was developed using a dataset of 32 1,2,4-triazine-3(2H)-one derivatives to evaluate their inhibitory efficacy against the MCF-7 breast cancer cell line. The dataset was strategically selected for its structural diversity and corresponding pIC50 values, which were calculated from IC50 values. An 80:20 training-test split was employed to ensure robust model validation, utilizing various molecular descriptors derived from quantum mechanical calculations and topological analyses. Key descriptors included absolute electronegativity ($\chi$), total energy (TE), number of hydrogen bond donors (NHD), and water solubility (LogS), which were statistically significant and showed low multicollinearity.
The QSAR model was validated through internal and external methods, including leave-one-out cross-validation and Y-randomization tests, confirming its predictive capability. The model demonstrated a strong correlation between observed and predicted pIC50 values, with a coefficient of determination ($R^2$) exceeding 0.6. Additionally, molecular docking studies indicated that the designed compounds exhibited favorable binding affinities to the Tubulin protein, with the best compounds achieving binding scores lower than the co-crystallized ligand. The findings suggest that modifications to the molecular structure based on the identified descriptors could enhance the anti-cancer activity of the derivatives, paving the way for future drug design efforts targeting microtubule dynamics in cancer therapy.