DOI: https://doi.org/10.1212/nxg.0000000000200399
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42164107
تاريخ النشر: 2026-05-18
المؤلف: Giacomo Baso وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاضطرابات العصبية الوراثية
نظرة عامة
تدرس الدراسة حالة الترنح مع نقص فيتامين E (AVED)، وهو اضطراب عصبي تدريجي مرتبط بمستويات منخفضة من فيتامين E بسبب متغيرات ممرضة ثنائية الأليل في جين TTPA. يذكر المؤلفون وجود متغير هجين جديد في شقيقين، اللذين ظهرا بأعراض تشمل عدم التناسق، عدم استقرار المشي، وعسر الكلام. كانت التقييمات السريرية، بما في ذلك تصوير الرنين المغناطيسي للدماغ ودراسات توصيل الأعصاب، غير حاسمة؛ ومع ذلك، كشفت تسلسلات الإكسوم السريرية المستهدفة عن وجود متغير ممرض معروف (c.513_514insTT، p.Thr172Leufs*5) ورث من الأم ومتغير جديد (c.158T > C، p.Leu53Pro) ورث من الأب. أظهر كلا الشقيقين مستويات منخفضة بشكل ملحوظ من فيتامين E في البلازما (<1.7 ملغ/لتر). بعد ستة أشهر من مكملات فيتامين E الفموية، توقفت تقدم المرض، على الرغم من عدم ملاحظة تحسينات عصبية واضحة. تؤكد النتائج على أهمية تسلسل الإكسوم في تحديد متغيرات جديدة مرتبطة بـ AVED وتبرز ضرورة مكملات فيتامين E السريعة كإجراء علاجي للأفراد المتأثرين.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة حالة الترنح مع نقص فيتامين E (AVED)، وهو اضطراب عصبي تدريجي يتميز بأعراض مثل الترنح، اعتلال الأعصاب، عدم التناسق في اليدين، عسر الكلام، وانخفاض حدة البصر. يرتبط هذا الحالة بمستويات منخفضة من فيتامين E، والتي غالبًا ما تكون بسبب متغيرات ممرضة متنحية جسدية في جين بروتين نقل ألفا-توكوفيرول (TTPA) الموجود على الكروموسوم 8q13.1. يلعب TTPA دورًا حاسمًا في النقل الانتقائي للألفا-توكوفيرول، وهو شكل من أشكال فيتامين E، مما يسهل حركته بين الحويصلات الغشائية وإفرازه من خلايا الكبد إلى البروتينات الدهنية الدائرة.
تسلط الورقة الضوء على تحديد متغيرات ممرضة جديدة في TTPA، مما يساهم في فهم AVED. على وجه الخصوص، يقدم المؤلفون دراسة حالة لعائلة مع متغير جديد تم تحديده والذي يتوافق مع المظاهر السريرية في اثنين من أفراد الأسرة، مما يوسع نطاق الطفرات الجينية المعروفة المرتبطة بهذه الحالة.
الطرق
في هذه الدراسة، كان المشاركون أفرادًا طلبوا استشارة طوعية في مركز البحث. تضمنت المنهجية استخدام صور تم إنشاؤها من برنامج مفتوح المصدر ثلاثي الأبعاد، Jmol، المصمم لتصور الهياكل الكيميائية. سمح هذا النهج بتحليل مفصل وتمثيل المركبات الكيميائية ذات الصلة بأهداف البحث.
النتائج
في هذه الدراسة، قدم شقيقان مع عدم استقرار تدريجي في المشي وأعراض عصبية ذات صلة، مما أدى إلى تشخيص سريري لحالة الترنح مع نقص فيتامين E (AVED). أظهر الشقيق الذكر البالغ من العمر 28 عامًا عدم تناسق تدريجي ببطء في الذراعين، وضعف في الأطراف السفلية، وعسر الكلام، بينما عانت الشقيقة الأنثوية البالغة من العمر 36 عامًا من آلام متكررة في الرقبة وعدم استقرار كبير في المشي، خاصة في ظروف الإضاءة المنخفضة. كشفت الفحوصات العصبية عن مشية ترنحية، وعسر الحركة، وفقدان الإحساس العميق في كلا الشقيقين، مع درجات SARA مميزة تبلغ 13/40 للذكر و19/40 للأنثى، مما يشير إلى درجات متفاوتة من الترنح.
حدد التحليل الجيني متغيرات ثنائية الأليل في جين TTPA، بما في ذلك إدخال ممرض ومتغير جديد غير ممرض، مما يؤكد تشخيص AVED. كان لدى كلا الشقيقين مستويات منخفضة بشكل ملحوظ من فيتامين E في البلازما (1.36 ملغ/لتر و1.26 ملغ/لتر، على التوالي)، وهو أقل بكثير من النطاق المرجعي. بعد بدء مكملات فيتامين E الفموية (800 ملغ/يوم)، زادت مستوياتهم في البلازما بشكل ملحوظ بعد ثلاثة أشهر، وأظهر كلا الشقيقين تحسنًا طفيفًا في درجات SARA والأعراض الذاتية بعد ستة أشهر من العلاج وإعادة التأهيل. لم تظهر دراسات توصيل الأعصاب المتكررة وEMG أي تغييرات كبيرة، مما يعزز التشخيص وفعالية العلاج.
المناقشة
في هذه المناقشة، يستكشف المؤلفون تداعيات المتغيرات في جين TTPA، الموجود على الكروموسوم 8q، والذي يشفر بروتين نقل ألفا-توكوفيرول. هذا البروتين ضروري لنقل α-tocopherol (فيتامين E) من الكيلومكرونات إلى البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًا في الكبد. تسلط الدراسة الضوء على متغيرين محددين: المتغير الممرض الموروث من الأم c.513_514insTT (p.Thr172Leufs*5)، المعروف بأنه ممرض ويُوجد عادة في العائلات التي تعاني من الترنح مع نقص فيتامين E (AVED)، ومتغير جديد موروث من الأب c.158T > C (p.Leu53Pro)، والذي لا يوجد في قواعد بيانات السكان ومن المحتمل أن يكون ضارًا بناءً على تحليل المعلوماتية الحيوية (درجة PolyPhen-2 تبلغ 1.00).
يبدو أن المتغير c.158T > C، رغم أنه لم يُبلغ عنه سابقًا في مرضى AVED، يتفاعل مع المتغير c.513_514insTT، مما قد يعدل من بداية المرض وشدته. يقترح المؤلفون أن هذا المتغير قد يؤدي إلى تأخر ظهور الأعراض وتقدم المرض بشكل أخف. يؤكدون على أهمية الاستشارة الجينية ويوصون بإدراج هذا المتغير في دراسات التسلسل للأتكسيا الوراثية لضمان تشخيص دقيق ومكملات فيتامين E في الوقت المناسب، والتي قد تعكس بعض الأعراض إذا بدأت مبكرًا. بشكل عام، تؤكد النتائج على الحاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح pathogenicity للمتغير c.158T > C وتداعياته السريرية في AVED.
DOI: https://doi.org/10.1212/nxg.0000000000200399
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42164107
Publication Date: 2026-05-18
Author(s): Giacomo Baso et al.
Primary Topic: Hereditary Neurological Disorders
Overview
The study investigates Ataxia with Vitamin E Deficiency (AVED), a progressive neurological disorder linked to low vitamin E levels due to biallelic pathogenic variants in the TTPA gene. The authors report a novel compound heterozygous variant in two siblings, who presented with symptoms including clumsiness, gait instability, and dysarthria. Clinical evaluations, including brain MRI and nerve conduction studies, were inconclusive; however, targeted clinical exome sequencing revealed the presence of a known pathogenic variant (c.513_514insTT, p.Thr172Leufs*5) inherited from the mother and a novel variant (c.158T > C, p.Leu53Pro) inherited from the father. Both siblings exhibited significantly low plasma vitamin E levels (<1.7 mg/L). Following six months of oral vitamin E supplementation, disease progression halted, although neurological improvements were not clearly observed. The findings underscore the importance of exome sequencing in identifying new variants associated with AVED and highlight the necessity for prompt vitamin E supplementation as a therapeutic intervention for affected individuals.
Introduction
The introduction of the paper discusses Ataxia with Vitamin E Deficiency (AVED), a progressive neurological disorder characterized by symptoms such as ataxia, neuropathy, hand clumsiness, dysarthria, and reduced visual acuity. The condition is linked to low levels of vitamin E, which are often due to autosomal recessive pathogenic variants in the alpha-tocopherol transfer protein gene (TTPA) located on chromosome 8q13.1. TTPA plays a crucial role in the selective transport of alpha-tocopherol, a form of vitamin E, facilitating its movement between membrane vesicles and its secretion from liver cells into circulating lipoproteins.
The paper highlights the identification of new pathogenic variants in TTPA, contributing to the understanding of AVED. Specifically, the authors present a case study of a family with a newly identified missense variant that correlates with clinical manifestations in two family members, thereby expanding the spectrum of known genetic mutations associated with this condition.
Methods
In this study, participants were individuals who voluntarily sought consultation at the research center. The methodology involved utilizing images generated from the 3D open-source software, Jmol, which is designed for visualizing chemical structures. This approach allowed for detailed analysis and representation of the chemical compounds relevant to the research objectives.
Results
In this study, two siblings presented with progressive gait unsteadiness and related neurological symptoms, leading to a clinical diagnosis of Ataxia with Vitamin E Deficiency (AVED). The 28-year-old male sibling exhibited slowly progressive arm clumsiness, lower limb weakness, and dysarthria, while the 36-year-old female sibling experienced recurrent neck pain and significant gait instability, particularly in low-light conditions. Neurological examinations revealed ataxic gait, dysdiadochokinesia, and loss of proprioception in both siblings, with distinct SARA scores of 13/40 for the male and 19/40 for the female, indicating varying degrees of ataxia.
Genetic analysis identified biallelic variants in the TTPA gene, including a pathogenic insertion and a novel missense variant, confirming the diagnosis of AVED. Both siblings had markedly low plasma vitamin E levels (1.36 mg/L and 1.26 mg/L, respectively), well below the reference range. Following the initiation of oral vitamin E supplementation (800 mg/day), their plasma levels increased significantly after three months, and both siblings showed slight improvements in their SARA scores and subjective symptoms after six months of treatment and rehabilitation. Repeated nerve conduction studies and EMG showed no significant changes, reinforcing the diagnosis and treatment efficacy.
Discussion
In this discussion, the authors explore the implications of variants in the TTPA gene, located on chromosome 8q, which encodes the alpha-tocopherol transfer protein. This protein is crucial for the transport of α-tocopherol (vitamin E) from chylomicrons to very low-density lipoproteins in the liver. The study highlights two specific variants: the maternally inherited c.513_514insTT (p.Thr172Leufs*5), known to be pathogenic and commonly found in families with Ataxia with Vitamin E Deficiency (AVED), and a novel paternally inherited c.158T > C (p.Leu53Pro) variant, which is absent from population databases and likely deleterious based on bioinformatics analysis (PolyPhen-2 score of 1.00).
The c.158T > C variant, while not previously reported in AVED patients, appears to interact with the c.513_514insTT variant, potentially modifying the disease’s onset and severity. The authors suggest that this variant could lead to a delayed onset of symptoms and a milder disease progression. They emphasize the importance of genetic counseling and recommend including this variant in sequencing studies for inherited ataxias to ensure accurate diagnosis and timely vitamin E supplementation, which may reverse some symptoms if initiated early. Overall, the findings underscore the need for further studies to clarify the pathogenicity of the c.158T > C variant and its clinical implications in AVED.