DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0343717
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41770783
تاريخ النشر: 2026-03-02
المؤلف: Iqra Ahmad وآخرون
الموضوع الرئيسي: طرق اكتشاف الأدوية الحاسوبية
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في مثبطات محتملة لإنزيم قطع بروتين سلفي أميلويد بيتا 1 (BACE1)، وهو هدف رئيسي في علاج مرض الزهايمر (AD) بسبب دوره في تشكيل لويحات الأميلويد والتشابكات العصبية. باستخدام الفحص الافتراضي لمكتبة مختارة من 415 منتجًا طبيعيًا، بما في ذلك التربينات، والمركبات الفينولية، والقلويدات، حددت الدراسة 50 مركبًا واعدًا بناءً على درجات التثبيت وتحليلات التفاعل. ومن الجدير بالذكر أن بالماطين (المركب 45) والبيربرين (المركب 49) ظهرا كمرشحين رئيسيين، حيث أظهرا خصائص مشابهة للأدوية ونفاذية مواتية للحاجز الدموي الدماغي (BBB). أكدت محاكاة الديناميكا الجزيئية استقرار معقداتهما مع BACE1، مما يشير إلى فعاليتها العلاجية المحتملة.
تسلط الدراسة أيضًا الضوء على التثبيط التنافسي لـ BACE1 بواسطة منتجات طبيعية مختلفة، بما في ذلك ميلبرروفوران ج، وتيليماجرادين الأول، وجيرانيين، من بين آخرين. تم الإشارة إلى المركب 4، 2-[(9Z،12Z)-هيبتاديكا-9،12-دينيل]-6-هيدروكسي بنزوئيك أسيد، لعدم نشاطه في معايير السمية، مما يدعم ترشيحه. تؤكد النتائج على أهمية الخصائص الدوائية الحركية، ونفاذية BBB، والامتثال لقواعد ليبينسكي في تحديد مثبطات BACE1 الفعالة. بشكل عام، يتم وضع بالماطين والبيربرين كمرشحين واعدين لمزيد من التحقق التجريبي وتطوير الأدوية المستهدفة لعلاج AD.
مقدمة
مرض الزهايمر (AD) هو اضطراب عصبي تنكسي تقدمي يتميز بفقدان الخلايا العصبية ويتميز بوجود الأميلويد بيتا (Aβ42) والتشابكات العصبية (NFTs). المرض هو السبب الرئيسي للخرف، حيث تستهدف العلاجات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) حاليًا المسارات الكولينية بدلاً من فرضية الأميلويد الأساسية. ومن الجدير بالذكر أنه لا توجد مثبطات معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لـ BACE1، وهو إنزيم يساهم في تشكيل لويحات الأميلويد، التي تعطل الإشارات العصبية والوظيفة الإدراكية. وهذا يبرز الحاجة الملحة إلى معدلات فعالة لـ BACE1، حيث أظهر حذف BACE1 في نماذج حيوانية انخفاضًا في مستويات بيتا-أميلويد.
تتفاقم التحديات في تطوير العلاجات لـ AD بسبب الحاجز الدموي الدماغي (BBB)، الذي يقيد مرور معظم الجزيئات الصغيرة إلى الجهاز العصبي المركزي. لقد أغفلت جهود تطوير الأدوية الحالية إلى حد كبير نفاذية BBB، حيث تم تصميم جزء صغير فقط من المركبات لعبور هذا الحاجز بشكل فعال. تقدم المنتجات الطبيعية، وخاصة المستقلبات الثانوية مثل الفينولات، والقلويدات، والتربينات، طرقًا واعدة لاكتشاف الأدوية بسبب خصائصها الدوائية المتنوعة. تهدف هذه الدراسة إلى الاستفادة من الكيمياء المعلوماتية لتحديد وترتيب المركبات الطبيعية التي يمكن أن تثبط BACE1، وتقلل من إنتاج الأميلويد-بيتا، وتتمتع بخصائص دوائية حركية مواتية لنفاذية BBB، مما يساهم في تطوير علاجات جديدة لـ AD.
طرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، ومعدات، وعينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. يتم وصف المنهجية بطريقة منهجية، تغطي إعداد العينات، والظروف التي أجريت فيها التجارب، والتقنيات التحليلية المستخدمة لجمع البيانات.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم معلومات حول التحليلات الإحصائية التي تم إجراؤها لتفسير النتائج، مع تحديد أي برامج أو خوارزميات مستخدمة. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتوفير إطار شامل لفهم كيفية إجراء البحث، مما يسمح بالتحقق وإمكانية تكرار النتائج من قبل باحثين آخرين في هذا المجال.
نتائج
أشارت نتائج تقييم السمية التي أجريت عبر خادم الويب ProTox II إلى أنه بينما لم يظهر أي من المركبات العشر الأولى سمية كبدية أو سمية خلوية، أظهر عدد كبير منها سمية مناعية. ومن الجدير بالذكر أن ميلبرروفوران ج (المركب 1) تم تحديده كمسبب للسرطان، وتم العثور على كريسوفانول تتراجلوسيد (المركب 8) كمسبب للطفرات. كانت قيم LD50، التي تعتبر مقياسًا للسمية، ضمن النطاق المقبول من 2000 إلى 5000 كجم/مول للمركبات 2 و5 و8 من بين أفضل عشرة مرشحين.
أكدت التحليلات الإضافية باستخدام AdmetSAR الخصائص غير المسببة للسرطان لكل من بالماطين والبيربرين، بالإضافة إلى تصنيفهما كمركبات غير ركيزة لبروتين P-glycoprotein (Pgp). هذه الدراسة مهمة لأنها الأولى التي تتنبأ بأن كل من بالماطين والبيربرين يمكن أن يعبروا بشكل فعال الحاجز الدموي الدماغي (BBB) بينما يكونان أيضًا غير ركيزتين لبروتين P-glycoprotein، مما يسهل توصيل الأدوية إلى الدماغ وقد يتغلب على مقاومة الأدوية في التطبيقات العلاجية.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم استخدام الهيكل ثلاثي الأبعاد لإنزيم بيتا سركتاز 1 (BACE1) لاستكشاف مثبطات محتملة مشتقة من المنتجات الطبيعية. تم إعداد الهيكل عالي الدقة (PDB ID: 2QP8) لدراسات التثبيت بعد إزالة المثبط المتبلور المشترك، مما سمح بتحديد الموقع النشط باستخدام برنامج بيئة التشغيل الجزيئية (MOE). تم إعداد مكتبة مختارة من 415 مستقلب ثانوي، بما في ذلك التربينات، والفلافونويدات، والقلويدات، من مصادر الأدبيات، مع التركيز على المركبات ذات النشاط المعتمد في المختبر ضد BACE1. كشفت عمليات التثبيت الجزيئي أن 315 مركبًا أظهرت إمكانات ربط كبيرة، مع ظهور المرشحين الرئيسيين، بالماطين والبيربرين، بخصائص مشابهة للأدوية وثوابت تثبيط مقدرة (Ki) تقدر بـ 19.50 ميكرومتر و22.56 ميكرومتر، على التوالي.
تم التحقق من بروتوكول التثبيت من خلال التثبيت الذاتي للركيزة الأصلية، SCH734723، مما أسفر عن RMSD منخفض قدره 0.789 Å، مما يؤكد موثوقية محاكاة التثبيت. سلط التحليل الضوء على أهمية الروابط الهيدروجينية والتفاعلات الكارهة للماء في استقرار معقدات البروتين-الركيزة، حيث شكلت الغالبية العظمى من المركبات روابط هيدروجينية متعددة مع بقايا BACE1. ومن الجدير بالذكر أن المركبات الرائدة أظهرت درجات تثبيت أعلى من المعيار المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية MK-8931، مما يشير إلى إمكاناتها كمثبطات فعالة لـ BACE1. تؤكد النتائج على الوعد العلاجي للجزيئات الصغيرة المشتقة من المنتجات الطبيعية في استهداف BACE1 لعلاج مرض الزهايمر، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من الدراسات حول الديناميكا الحركية والديناميكية لتقييم فعاليتها وسلامتها في الجسم الحي.
DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0343717
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41770783
Publication Date: 2026-03-02
Author(s): Iqra Ahmad et al.
Primary Topic: Computational Drug Discovery Methods
Overview
This research investigates potential inhibitors of the beta-site amyloid precursor protein cleavage enzyme 1 (BACE1), a key target in Alzheimer’s disease (AD) treatment due to its role in amyloid plaque formation and neurofibrillary tangles. Utilizing virtual screening of a curated library of 415 natural products, including terpenoids, phenolic compounds, and alkaloids, the study identified 50 promising compounds based on docking scores and interaction analyses. Notably, Palmatine (compound 45) and Berberine (compound 49) emerged as lead candidates, demonstrating optimal drug-likeness and favorable blood-brain barrier (BBB) permeability. Molecular dynamics simulations confirmed the stability of their complexes with BACE1, indicating their potential therapeutic efficacy.
The study also highlights the competitive inhibition of BACE1 by various natural products, including Melberrofuran G, Tellimagradin I, and Geraniin, among others. Compound 4, 2-[(9Z,12Z)-heptadeca-9,12-dienyl]-6-hydroxybenzoic acid, was noted for its inactivity in toxicity parameters, further supporting its candidacy. The findings underscore the significance of pharmacokinetic properties, BBB permeability, and adherence to Lipinski’s rule in identifying effective BACE1 inhibitors. Overall, Palmatine and Berberine are positioned as promising candidates for further experimental validation and drug development aimed at AD treatment.
Introduction
Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder marked by neuronal loss and characterized by the presence of amyloid beta (Aβ42) and neurofibrillary tangles (NFTs). The disease is the leading cause of dementia, with current FDA-approved treatments primarily targeting cholinergic pathways rather than the underlying amyloid hypothesis. Notably, there are no FDA-approved inhibitors for beta-secretase 1 (BACE1), an enzyme that contributes to the formation of amyloid plaques, which disrupt neuronal signaling and cognitive function. This highlights an urgent need for effective BACE1 modulators, as BACE1 knockout in animal models has shown a reduction in beta-amyloid levels.
The challenge in developing AD therapeutics is compounded by the blood-brain barrier (BBB), which restricts the passage of most small molecules into the central nervous system. Current drug development efforts have largely overlooked BBB permeability, with only a small fraction of compounds designed to effectively cross this barrier. Natural products, particularly secondary metabolites such as phenols, alkaloids, and terpenoids, present promising avenues for drug discovery due to their diverse pharmacological properties. This study aims to leverage cheminformatics to identify and prioritize natural compounds that can inhibit BACE1, reduce amyloid-beta production, and possess favorable pharmacokinetic profiles for BBB permeability, thereby contributing to the development of novel AD treatments.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology is described in a systematic manner, covering the preparation of samples, the conditions under which experiments were conducted, and the analytical techniques utilized for data collection.
Additionally, the section may include information on statistical analyses performed to interpret the results, specifying any software or algorithms used. Overall, this section serves to provide a comprehensive framework for understanding how the research was conducted, allowing for validation and potential replication of the findings by other researchers in the field.
Results
The results of the toxicity assessment conducted via the ProTox II web server indicated that while none of the top compounds exhibited hepatotoxicity or cytotoxicity, a significant number demonstrated immunotoxicity. Notably, Melberrofuran G (compound 1) was identified as carcinogenic, and Chrysophanol tetraglucoside (compound 8) was found to be mutagenic. The LD50 values, which serve as a measure of toxicity, were within the acceptable range of 2000 to 5000 kg/mol for compounds 2, 5, and 8 among the top ten candidates.
Further analysis using AdmetSAR confirmed the non-carcinogenic properties of palmatine and berberine, as well as their classification as non-substrates for P-glycoprotein (Pgp). This study is significant as it is the first to predict that both palmatine and berberine can effectively cross the blood-brain barrier (BBB) while also being inactive substrates of P-glycoprotein, thereby facilitating brain delivery and potentially overcoming drug resistance in therapeutic applications.
Discussion
In this study, the three-dimensional structure of Beta Secretase 1 (BACE1) was utilized to explore potential inhibitors derived from natural products. The high-resolution structure (PDB ID: 2QP8) was prepared for docking studies after removing the co-crystallized inhibitor, allowing for the identification of the active site using the Molecular Operating Environment (MOE) software. A curated library of 415 secondary metabolites, including terpenoids, flavonoids, and alkaloids, was prepared from literature sources, focusing on compounds with validated in vitro activity against BACE1. Molecular docking revealed that 315 compounds exhibited significant binding potential, with the top candidates, palmatine and berberine, demonstrating favorable drug-like properties and estimated inhibition constants (Ki) of 19.50 µM and 22.56 µM, respectively.
The docking protocol was validated through self-docking of the native ligand, SCH734723, yielding a low RMSD of 0.789 Å, confirming the reliability of the docking simulations. The analysis highlighted the importance of hydrogen bonds and hydrophobic interactions in stabilizing the protein-ligand complexes, with the majority of compounds forming multiple hydrogen bonds with BACE1 residues. Notably, the lead compounds exhibited higher docking scores than the FDA-approved standard MK-8931, suggesting their potential as effective BACE1 inhibitors. The findings underscore the therapeutic promise of natural product-derived small molecules in targeting BACE1 for Alzheimer’s disease treatment, emphasizing the need for further pharmacokinetic and dynamic studies to assess their efficacy and safety in vivo.