DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-46531-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38538573
تاريخ النشر: 2024-03-27
المؤلف: Isabel Baroja وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات مسار الهيبو وYAP/TAZ
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور مسار هيبو والعوامل الفعالة اللاحقة له، YAP وTAZ، في بيولوجيا السرطان. يتم ملاحظة فرط تنشيط YAP/TAZ بشكل متكرر في أنواع مختلفة من السرطان ويرتبط بتوقعات سيئة. بينما يعتبر YAP/TAZ حاسمين لبدء الورم وتقدمه، فإن تثبيطهما من خلال عوامل دوائية قد أظهر نتائج مختلطة، مما قد يؤدي إلى آثار سلبية بسبب دوره المزدوج كمروجي ورم ومثبطين في سياقات خلوية مختلفة.
تسلط المراجعة الضوء على أهمية YAP/TAZ كأهداف علاجية، مشيرة إلى أن العديد من مثبطات الجزيئات الصغيرة قيد التجارب السريرية حالياً، وتظهر وعداً خاصاً في الميزوثليوما وساركوما الطفرة NF2. ومع ذلك، فإن التثبيط النظامي لمجمعات YAP/TAZ-TEAD يطرح تحديات، حيث يؤثر ليس فقط على خلايا الورم ولكن أيضاً على الخلايا الطبيعية، مما قد يؤدي إلى نتائج غير متوقعة. يؤكد المؤلفون على الحاجة إلى فهم أعمق لدور مسار هيبو في مجموعات الخلايا الورمية والمصاحبة للورم للتنبؤ بشكل أفضل بآثار تثبيط YAP/TAZ-TEAD في علاج السرطان.
نقاش
يلعب مسار الإشارة هيبو دوراً حاسماً في تنظيم مصير الخلايا ووظيفتها وبقائها من خلال سلسلة معقدة من الكينازات تشمل MST1/2 وLATS1/2 وYAP وTAZ وعوامل النسخ TEAD. يؤدي تنشيط هذا المسار إلى الفسفرة وعدم تنشيط YAP وTAZ، مما يمنع انتقالهما النووي ووظائفهما كمنشطات نسخ. يرتبط عدم تنظيم مسار هيبو بأنواع مختلفة من السرطان، حيث يعزز فرط تنشيط YAP/TAZ نمو الورم من خلال دفع الجينات المرتبطة بتكاثر الخلايا وبقائها وانتشارها. لقد أظهر تثبيط YAP/TAZ أنه يقلل من نمو الورم في عدة نماذج سرطانية، مما يشير إلى إمكانيتهما كأهداف علاجية.
لا تؤثر YAP/TAZ فقط على سلوك خلايا السرطان ولكنها أيضاً تعدل البيئة الدقيقة للورم، مما يؤثر على نشاط خلايا المناعة وتكوين الأوعية الدموية. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي تنشيط YAP/TAZ في خلايا السرطان إلى استقطاب البلعميات المثبطة للمناعة وتعزيز تكوين الأوعية الدموية من خلال التعبير عن عوامل مؤيدة لتكوين الأوعية مثل VEGFA. وعلى العكس، يمكن أن تظهر YAP/TAZ أيضاً وظائف مثبطة للورم في سياقات معينة، مثل تحفيز موت الخلايا المبرمج في أنواع معينة من السرطان أو تعزيز الاستجابات المناعية المضادة للورم. يبرز هذا الدور المزدوج تعقيد إشارة YAP/TAZ في بيولوجيا السرطان، مما يشير إلى أن التثبيط النظامي لـ YAP/TAZ قد يؤدي إلى آثار متنوعة اعتماداً على نوع الورم والبيئة الدقيقة. بشكل عام، يمثل استهداف YAP/TAZ استراتيجية واعدة لعلاج السرطان، ولكن من الضروري مراعاة أدوارها المعتمدة على السياق لتحقيق نتائج علاجية فعالة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-46531-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38538573
Publication Date: 2024-03-27
Author(s): Isabel Baroja et al.
Primary Topic: Hippo pathway signaling and YAP/TAZ
Overview
The section provides an overview of the role of the Hippo pathway and its downstream effectors, YAP and TAZ, in cancer biology. Hyperactivation of YAP/TAZ is frequently observed in various cancers and is associated with poor prognosis. While YAP/TAZ are critical for tumor initiation and progression, their inhibition through pharmacological agents has shown mixed results, potentially leading to adverse effects due to their dual role as both tumor promoters and suppressors in different cellular contexts.
The review highlights the significance of YAP/TAZ as therapeutic targets, noting that several small molecule inhibitors are currently in clinical trials, showing promise particularly in mesothelioma and NF2 mutant sarcoma. However, the systemic inhibition of YAP/TAZ-TEAD complexes poses challenges, as it affects not only tumor cells but also normal cells, which may lead to unpredictable outcomes. The authors emphasize the need for a deeper understanding of the Hippo pathway’s role in various tumor and tumor-associated cell populations to better predict the effects of YAP/TAZ-TEAD inhibition in cancer therapy.
Discussion
The Hippo signaling pathway plays a crucial role in regulating cell fate, function, and survival through a complex kinase cascade involving MST1/2, LATS1/2, YAP, TAZ, and TEAD transcription factors. Activation of this pathway leads to the phosphorylation and inactivation of YAP and TAZ, preventing their nuclear translocation and transcriptional co-activator functions. Dysregulation of the Hippo pathway is linked to various cancers, where hyperactivation of YAP/TAZ promotes tumor growth by driving genes associated with cell proliferation, survival, and metastasis. Inhibition of YAP/TAZ has been shown to reduce tumor growth in several cancer models, indicating their potential as therapeutic targets.
YAP/TAZ not only influence cancer cell behavior but also modulate the tumor microenvironment, affecting immune cell activity and angiogenesis. For instance, YAP/TAZ activation in cancer cells can recruit immunosuppressive macrophages and promote angiogenesis through the expression of pro-angiogenic factors like VEGFA. Conversely, YAP/TAZ can also exhibit tumor-suppressive functions in certain contexts, such as inducing apoptosis in specific cancer types or enhancing anti-tumor immune responses. This dual role underscores the complexity of YAP/TAZ signaling in cancer biology, suggesting that systemic inhibition of YAP/TAZ may yield varied effects depending on the tumor type and microenvironment. Overall, targeting YAP/TAZ presents a promising strategy for cancer therapy, but careful consideration of their context-dependent roles is essential for effective treatment outcomes.