DOI: https://doi.org/10.2147/dddt.s566020
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41868180
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Ahmed Sabt وآخرون
الموضوع الرئيسي: العوامل المضادة للميكروبات والتطبيقات
نظرة عامة
تركز البحث على تطوير مركبات جديدة مشتقة من البيريدين كعوامل محتملة مضادة للسل تستهدف إنزيم إنويل أكيل كاريير بروتين ريدكتاز (InhA)، الذي يعد حيوياً لبقاء المتفطرة السلية. تشير الدراسة إلى أن جميع المشتقات التي تم تصنيعها أظهرت نشاطاً مضاداً للسل بشكل ملحوظ، مع تركيزات مثبطة دنيا (MIC) تتراوح من 0.5 إلى 2.0 ميكروغرام/مل. ومن الجدير بالذكر أن المركب 6 ظهر كأكثر المرشحين فعالية، حيث أظهر MIC قدره 0.5 ميكروغرام/مل وIC50 قدره 0.36 ميكرومول ضد InhA، بالإضافة إلى نشاط فعال ضد الأغشية الحيوية وسُمية منخفضة في خطوط خلايا L929.
تؤكد النتائج على إمكانية استخدام هذه المركبات الهجينة من البيريدين-ثيازوليدينون/ثيازول كمثبطات فعالة لـ InhA لعلاج السل. قدمت دراسات الربط الجزيئي رؤى حول تفاعلات الربط لهذه المركبات داخل الموقع النشط لـ InhA، مما يشير إلى أساس منطقي لتأثيراتها المثبطة. تشمل اتجاهات البحث المستقبلية التعديلات الهيكلية للمركب 6 لتعزيز فعاليته وانتقائيته، واستكشاف العلاجات المركبة مع الأدوية المضادة للسل الموجودة، والدراسات الحية لتقييم السلامة والفعالية العلاجية لأكثر المرشحين الواعدين في نماذج السل ذات الصلة. يمكن أن تسهم هذه السبل بشكل كبير في تحسين مشهد العلاج للعدوى المتفطرية.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية التحدي الصحي العالمي الكبير الذي تسببه مرض السل (TB)، الذي يسببه بشكل أساسي البكتيريا *Mycobacterium tuberculosis* (Mtb). يؤثر السل بشكل أساسي على الرئتين ولكنه يمكن أن يظهر أيضاً في أشكال خارج الرئة، مما يسهم في ارتفاع معدل الحدوث والوفيات على مستوى العالم. تفاقم ظهور سلالات مقاومة للأدوية، وخاصة السل المقاوم للأدوية المتعددة (MDR-TB) والسل المقاوم للأدوية بشكل موسع (XDR-TB)، الوضع، خاصة في البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط. في عام 2021، تم الإبلاغ عن حوالي 241,399 حالة جديدة من MDR-TB و12,861 حالة من XDR-TB على مستوى العالم. تواجه العلاجات الحالية المضادة للسل، رغم فعاليتها، تحديات مثل طول مدة العلاج، والآثار الجانبية، وتفاعلات الأدوية، ومشكلات التزام المرضى، مما يستدعي تطوير أدوية جديدة وأكثر فعالية.
ركزت الأبحاث الحديثة على إنزيم إنويل أكيل كاريير بروتين ريدكتاز (InhA) كهدف واعد لتطوير أدوية جديدة مضادة للسل، نظراً لدوره الحيوي في مسار تخليق الأحماض الدهنية الضرورية لتخليق الحمض الميكولي في Mtb. إن InhA هو هدف جذاب لأنه غير موجود في خلايا الإنسان، مما يقلل من خطر الآثار الجانبية غير المستهدفة. تسلط الدراسة الضوء على إمكانية استخدام مشتقات البيريدين والثيازول، التي أظهرت خصائص مضادة للسل ملحوظة، فضلاً عن أهمية مجموعات الهيدرازون الوظيفية في تصميم الأدوية. تهدف الأبحاث الحالية إلى تصنيع مشتقات ثيازوليدينون وثيازول مرتبطة بهيكل البيريدين عبر روابط هيدرازون، مستهدفة إنزيم InhA. سيتم تقييم المرشحين الواعدين من حيث فعاليتهم ضد المتفطرات وتأثيراتهم على تشكيل الأغشية الحيوية، مع تقييمات إضافية تشمل اختبارات كيميائية حيوية وتحليلات حاسوبية لفهم تفاعلاتهم مع الموقع النشط لـ InhA.
الطرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجارب والإجراءات المستخدمة في الدراسة. تتفصل في اختيار المواد، بما في ذلك الكواشف والمعدات المحددة، فضلاً عن البروتوكولات المتبعة لضمان قابلية التكرار ودقة النتائج. تشمل المنهجية كلاً من الأساليب النوعية والكمية، مع التركيز على التحليلات الإحصائية المستخدمة لتفسير البيانات.
بالإضافة إلى ذلك، يصف القسم تقنيات أخذ العينات، والضوابط التجريبية، وأي اعتبارات أخلاقية ذات صلة. تعتبر الطرق المستخدمة حاسمة للتحقق من النتائج، حيث توفر إطاراً لفهم كيفية الحصول على النتائج وتأثيراتها في السياق الأوسع للبحث.
المناقشة
في هذا القسم، تناقش الدراسة تصنيع وتوصيف مختلف مشتقات الثيازول والثيازوليدينون، وتحديداً المركبات 4-7f، باستخدام منهجيات معتمدة. شمل التصنيع التكثيف الحلقي للثيوسيماكربازون مع مركبات α-هالوكربونيل في الإيثانول، مما أسفر عن مركبات بعوائد ونقاط انصهار متفاوتة. تم استخدام تقنيات التوصيف مثل مطيافية الكتلة عالية الدقة (HR-TOF-ESI-MS)، والرنين المغناطيسي النووي (NMR)، والكروماتوغرافيا الطبقية الرقيقة (TLC) لتأكيد هياكل المركبات المصنعة، مع تقديم بيانات طيفية مفصلة لكل مشتق.
تم تقييم النشاط البيولوجي للمركبات المصنعة ضد المتفطرة السلية (M. tuberculosis) والمتفطرة الكروية، مما كشف عن نشاط مضاد للسل ملحوظ، خاصة للمركبات 3 و4 و6، التي أظهرت تركيزات مثبطة دنيا (MICs) تتراوح من 0.5 إلى 2 ميكروغرام/مل. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم سُمية هذه المركبات في خلايا ليفروبلست البشرية L929، مما أظهر انتقائية ملائمة مع قيم IC50 أعلى بكثير من MICs الخاصة بها. استكشفت الدراسة أيضاً التأثيرات القاتلة للبكتيريا للمركبات، وفعاليتها ضد الأغشية الحيوية المتفطرية، وتفاعلاتها مع الرفامبيسين، محددة تأثيرات إضافية لبعض التركيبات. ومن الجدير بالذكر أن المركب 6 تم تسليط الضوء عليه لقدرته القوية على تثبيط إنزيم InhA، متفوقاً على المثبط القياسي تريكلوسان، وأشارت دراسات الربط الجزيئي إلى وجود تقارب قوي للربط مع البروتين المستهدف، مما يدعم إمكانيته كمركب رائد لمزيد من التطوير في علاج السل.
DOI: https://doi.org/10.2147/dddt.s566020
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41868180
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Ahmed Sabt et al.
Primary Topic: Antimicrobial agents and applications
Overview
The research focuses on the development of novel pyridine-derived compounds as potential antitubercular agents targeting the enoyl acyl carrier protein reductase (InhA) enzyme, which is crucial for the survival of Mycobacterium tuberculosis. The study reports that all synthesized derivatives exhibited significant antitubercular activity, with minimum inhibitory concentrations (MIC) ranging from 0.5 to 2.0 μg/mL. Notably, compound 6 emerged as the most potent candidate, demonstrating an MIC of 0.5 μg/mL and an IC50 of 0.36 μM against InhA, alongside effective antibiofilm activity and low cytotoxicity in L929 cell lines.
The findings underscore the potential of these pyridine-thiazolidinone/thiazole hybrid compounds as effective InhA inhibitors for tuberculosis treatment. The molecular docking studies provided insights into the binding interactions of these compounds within the active site of InhA, suggesting a rational basis for their inhibitory effects. Future research directions include structural modifications of compound 6 to enhance its efficacy and selectivity, exploration of combination therapies with existing antituberculosis drugs, and in vivo studies to assess the safety and therapeutic effectiveness of the most promising candidates in relevant tuberculosis models. These avenues could significantly advance the treatment landscape for mycobacterial infections.
Introduction
The introduction of this research paper addresses the significant global health challenge posed by tuberculosis (TB), primarily caused by the bacterium *Mycobacterium tuberculosis* (Mtb). TB primarily affects the lungs but can also manifest in extrapulmonary forms, contributing to a high incidence and mortality rate worldwide. The emergence of drug-resistant strains, particularly multidrug-resistant TB (MDR-TB) and extensively drug-resistant TB (XDR-TB), exacerbates the situation, especially in low- and middle-income countries. In 2021, there were approximately 241,399 new cases of MDR-TB and 12,861 cases of XDR-TB reported globally. Current anti-TB treatments, while effective, face challenges such as prolonged treatment durations, side effects, drug interactions, and patient compliance issues, necessitating the development of new, more effective medications.
Recent research has focused on the enzyme enoyl acyl carrier protein reductase (InhA) as a promising target for novel anti-TB drug development, given its crucial role in the fatty acid synthesis pathway necessary for mycolic acid biosynthesis in Mtb. InhA is an attractive target because it is absent in human cells, reducing the risk of off-target effects. The study highlights the potential of pyridine and thiazole derivatives, which have demonstrated significant antitubercular properties, as well as the importance of hydrazone functional groups in drug design. The current research aims to synthesize thiazolidinone and thiazole derivatives linked to a pyridine scaffold via hydrazone linkages, targeting the InhA enzyme. Promising candidates will be evaluated for their antimycobacterial efficacy and their effects on biofilm formation, with further assessments including biochemical assays and in silico analyses to understand their interactions with the InhA active site.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the selection of materials, including specific reagents and equipment, as well as the protocols followed to ensure reproducibility and accuracy of results. The methodology encompasses both qualitative and quantitative approaches, with an emphasis on statistical analyses used to interpret the data.
Additionally, the section describes the sampling techniques, experimental controls, and any relevant ethical considerations. The methods employed are critical for validating the findings, as they provide a framework for understanding how the results were obtained and their implications in the broader context of the research.
Discussion
In this section, the study discusses the synthesis and characterization of various thiazole and thiazolidinone derivatives, specifically compounds 4-7f, using established methodologies. The synthesis involved the cyclocondensation of thiosemicarbazone with α-halocarbonyl compounds in ethanol, yielding compounds with varying yields and melting points. Characterization techniques such as high-resolution mass spectrometry (HR-TOF-ESI-MS), nuclear magnetic resonance (NMR), and thin-layer chromatography (TLC) were employed to confirm the structures of the synthesized compounds, with detailed spectroscopic data provided for each derivative.
The biological activity of the synthesized compounds was evaluated against Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) and Mycobacterium abscessus, revealing significant antitubercular activity, particularly for compounds 3, 4, and 6, which exhibited minimum inhibitory concentrations (MICs) ranging from 0.5 to 2 µg/mL. Additionally, the cytotoxicity of these compounds was assessed in human L929 fibroblast cells, demonstrating favorable selectivity with IC50 values significantly higher than their MICs. The study further explored the bactericidal effects of the compounds, their efficacy against mycobacterial biofilms, and their interactions with rifampicin, identifying additive effects for certain combinations. Notably, compound 6 was highlighted for its potent inhibition of the InhA enzyme, outperforming the standard inhibitor triclosan, and molecular docking studies suggested a strong binding affinity to the target protein, supporting its potential as a lead compound for further development in tuberculosis therapy.