DOI: https://doi.org/10.1523/eneuro.0198-25.2025
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41571453
تاريخ النشر: 2026-01-22
المؤلف: Ellen Boven وآخرون
الموضوع الرئيسي: علوم الأعصاب وإدراك الموسيقى
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور المخيخ في توقيت الفترات الزمنية التي تتجاوز الثانية، وهو مجال لم يُفهم فيه وظيفته بشكل جيد مقارنةً بدوره المعروف في توقيت الحركات تحت الثانية. باستخدام مهمة توقيت الفترات الزمنية عن طريق إدخال الأنف، تم إخضاع الفئران الذكور لتجارب مع إشارات (إشارة صوتية لمدة 2.5 ثانية) ودون إشارات (توقيت ذاتي لمدة 3.5 ثانية). أدى تثبيط الكيمياء الجينية للنواة الجانبية للمخيخ إلى تأخير بدء الحركة خلال التجارب القابلة للتنبؤ واستجابات مبكرة خلال التجارب ذات التوقيت الذاتي، مع اختلاف ملحوظ يتراوح بين 100-160 مللي ثانية في التوقيت. على الرغم من هذه الفروق في التوقيت، ظلت معدلات نجاح المهمة العامة دون تغيير، مما يشير إلى أن المخيخ يلعب دورًا حاسمًا في تقدير الوقت الداخلي بدلاً من مجرد تنفيذ الحركات.
تكمن أهمية هذه النتائج في المساهمة المزدوجة للمخيخ في كل من العمليات الحركية والمعرفية المتعلقة بالتوقيت. تُظهر الدراسة أن المخيخ يشارك في تقدير الفترات الزمنية الأطول، مما يؤثر على كيفية إدراك الفئران للوقت بناءً على الإشارات الخارجية مقابل التوقيت الذاتي. تشير التباطؤ الطفيف في الحركة الذي لوحظ إلى أنه يمكن فصل تقدير الزمن عن عيوب التنفيذ، مما يبرز الدور التكاملي للمخيخ في إدارة كل من مهام التوقيت تحت الثانية وفوق الثانية.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية الدور الحاسم للتوقيت في التحكم الحركي والقدرة على إنتاج حركات متسلسلة، مع التأكيد على التمييز بين الإشارات الزمنية الخارجية والتوقيت الذاتي، الذي يعتمد على أطر زمنية مولدة داخليًا. تصنف مهام التوقيت إلى فترات تحت الثانية وفوق الثانية، مشيرةً إلى أن المهام تحت الثانية مرتبطة بالوظائف الحركية السريعة وتعتمد على مخيخ سليم، بينما تتضمن المهام فوق الثانية عمليات معرفية أعلى تتعلق بالسلوكيات الموجهة نحو الهدف. على الرغم من وجود معرفة كبيرة حول مساهمات المخيخ في التوقيت تحت الثانية، إلا أن دوره في التوقيت فوق الثانية لا يزال أقل فهمًا.
تسلط الورقة الضوء على النتائج من الدراسات البشرية التي تشير إلى احتمال مشاركة المخيخ في التوقيت فوق الثانية، خاصةً من خلال نماذج سلوكية تتطلب مراقبة الوقت على فترات أطول. ومع ذلك، فإن القيود المنهجية في البحث البشري تستدعي إجراء دراسات على الحيوانات للحصول على رؤى أعمق. أسفرت الأبحاث السابقة على القرود والقوارض عن نتائج متضاربة بشأن دور المخيخ في التوقيت الذاتي، مما دفع الدراسة الحالية للتحقيق في هذا الجانب في الفئران. باستخدام مهمة توقيت الفترات الزمنية التي تشرك القشرة الجبهية، تستخدم الدراسة الكيمياء الجينية المثبطة في النواة الجانبية للمخيخ لإظهار أن الفئران تميل إلى التقليل من تقدير الوقت، مما يدعم الفرضية القائلة بأن المخيخ يساهم في التوقيت الذاتي عند الفترات الزمنية فوق الثانية ويجمع بين الوظائف الحركية والمعرفية للسلوك التكيفي على مدى فترات زمنية ممتدة.
طرق البحث
في هذه الدراسة، اتبعت جميع إجراءات الحيوانات قانون الحيوانات (إجراءات علمية) في المملكة المتحدة لعام 1986 وحصلت على موافقة من هيئة رعاية الحيوانات والأخلاقيات في جامعة بريستول (رقم PPL PA26B438F). شملت التجارب 20 فأرًا من نوع ليستر هوديد (HsdOla:LH) للذكور، يتراوح وزنها بين 330-480 جرامًا في وقت الجراحة، والتي تم إيواؤها في أزواج تحت دورة ضوء-ظلام معكوسة لمدة 12:12 ساعة. تم إجراء التجارب خلال المرحلة المظلمة، بما يتماشى مع أنماط النشاط الطبيعية للفئران، وتم توفير الطعام والماء بحرية قبل وأثناء التعافي من الإجراءات الجراحية.
بعد الجراحة، تم إطعام الفئران حوالي 16 جرامًا من طعام المختبر القياسي يوميًا، مع مكافآت غذائية خلال المهام السلوكية، تحديدًا كريات مكافأة حلوة قائمة على الحبوب بوزن 45 ملليجرام. تم مراقبة أوزان الحيوانات خمس مرات في الأسبوع لضمان بقائها فوق 90% من منحنى النمو الطبيعي. لتسهيل التكيف، تم التعامل مع الفئران يوميًا لمدة أسبوع قبل الجراحة وطوال فترة التعافي، حيث تم تعويد الفئران على الباحث والبيئة التجريبية على مدى خمسة أيام متتالية قبل بدء التدريب السلوكي.
مناقشة
في هذه الدراسة، استخدم الباحثون ناقلات فيروسية للتحقيق في دور إسقاطات المخيخ في مهام تقدير توقيت الفترات الزمنية. على وجه التحديد، قاموا بحقن فيروس مستقبلات مصممة تُنشط حصريًا بواسطة أدوية مصممة (DREADD) (AAV5-hSyn-hM4D(Gi)-mCherry) في النواة الجانبية للمخيخ (LCN) للفئران، مقارنةً بالتأثيرات مع فيروس التحكم (AAV5-hSyn-EGFP). تم إجراء الإجراءات الجراحية بدقة تحت التخدير، مما يضمن توصيل الفيروس بدقة ورعاية ما بعد العملية. بعد فترة التعافي، تم تدريب الفئران على مهمة توقيت الفترات الزمنية حيث تعلمت تقدير إشارة صوتية لمدة 2.5 ثانية لجمع المكافآت، مع تسجيل مقاييس الأداء بما في ذلك وقت الخروج وزمن المكافأة بشكل منهجي.
أظهرت النتائج أن تثبيط المخيخ الكيميائي الجيني أثر بشكل كبير على الأداء الحركي، كما يتضح من انخفاض الاستكشاف في اختبار الحقل المفتوح بعد إعطاء كلوزابين N-أوكسيد (CNO). في مهمة توقيت الفترات الزمنية، بينما ظل الأداء العام للمهمة غير متأثر بـ CNO، أظهر مجموعة hM4D(Gi) أوقات خروج متأخرة وزمن مكافأة متزايد، مما يشير إلى تباطؤ في بدء الحركة. من المثير للاهتمام، خلال ظروف التوقيت غير القابلة للتنبؤ، أظهرت مجموعة hM4D(Gi) انخفاضًا في وقت الخروج مع CNO، مما يشير إلى تفاعل معقد بين مخرجات المخيخ وسلوك التوقيت. تبرز هذه النتائج الدور الحاسم للمخيخ في مهام التوقيت والتأثيرات الدقيقة للتلاعب الكيميائي الجيني على كل من الأداء الحركي ودقة التوقيت.
DOI: https://doi.org/10.1523/eneuro.0198-25.2025
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41571453
Publication Date: 2026-01-22
Author(s): Ellen Boven et al.
Primary Topic: Neuroscience and Music Perception
Overview
The research investigates the role of the cerebellum in supra-second interval timing, an area where its function has been less understood compared to its established role in sub-second motor timing. Using a nose-poke interval timing task, male rats were subjected to both cued (2.5 s auditory cue) and uncued (3.5 s self-timed) trials. Chemogenetic inhibition of the lateral cerebellar nucleus resulted in delayed action initiation during predictable trials and premature responses during self-timed trials, with a notable 100-160 ms difference in timing. Despite these timing discrepancies, overall task success rates remained unchanged, suggesting that the cerebellum plays a critical role in internal time estimation rather than merely executing motor actions.
The significance of these findings lies in the cerebellum’s dual contribution to both motor and cognitive processes related to timing. The study demonstrates that the cerebellum is involved in the estimation of longer time intervals, affecting how rats perceive time based on external cues versus self-timing. The modest locomotor slowing observed indicates that temporal estimation can be dissociated from execution deficits, highlighting the cerebellum’s integrative role in managing both sub-second and supra-second timing tasks.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the critical role of timing in motor control and the ability to produce sequential movements, emphasizing the distinction between external temporal cues and self-timing, which relies on internally generated time frameworks. It categorizes timing tasks into sub-second and supra-second intervals, noting that sub-second tasks are linked to rapid motor functions and depend on an intact cerebellum, while supra-second tasks involve higher cognitive processes related to goal-directed behaviors. Although substantial knowledge exists regarding the cerebellum’s contributions to sub-second timing, its role in supra-second timing remains less understood.
The paper highlights findings from human studies indicating potential cerebellar involvement in supra-second timing, particularly through behavioral paradigms that require monitoring time over longer intervals. However, methodological limitations in human research necessitate animal studies for deeper insights. Previous research on monkeys and rodents has yielded conflicting results regarding the cerebellum’s role in self-timing, prompting the current study to investigate this aspect in rats. Utilizing an interval timing task that engages the prefrontal cortex, the study employs inhibitory chemogenetics in the lateral cerebellar nucleus to demonstrate that rats tend to underestimate time, thereby supporting the hypothesis that the cerebellum contributes to self-timing at supra-second intervals and integrates motor and cognitive functions for adaptive behavior over extended timescales.
Methods
In this study, all animal procedures adhered to the UK Animals (Scientific Procedures) Act 1986 and received approval from the University of Bristol Animal Welfare and Ethical Review Body (PPL number PA26B438F). The experiments involved 20 male Lister Hooded rats (HsdOla:LH), weighing between 330-480g at the time of surgery, which were housed in pairs under a controlled 12:12 hour reverse light-dark cycle. The experiments were conducted during the dark phase, aligning with the rats’ natural activity patterns, and both food and water were provided ad libitum prior to and during recovery from surgical procedures.
Post-surgery, the rats were fed approximately 16g of standard laboratory chow daily, supplemented with food rewards during behavioral tasks, specifically 45 mg grain-based sweetened reward pellets. The animals’ weights were monitored five times a week to ensure they remained above 90% of the normal growth curve. To facilitate acclimatization, handling occurred daily for one week prior to surgery and throughout the recovery phase, with the rats being habituated to the experimenter and experimental environment over five consecutive days before behavioral training commenced.
Discussion
In this study, the researchers employed viral vectors to investigate the role of cerebellar projections in interval timing estimation tasks. Specifically, they injected Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD) virus (AAV5-hSyn-hM4D(Gi)-mCherry) into the lateral cerebellar nucleus (LCN) of rats, comparing the effects with a control virus (AAV5-hSyn-EGFP). The surgical procedures were meticulously conducted under anesthesia, ensuring precise viral delivery and post-operative care. Following a recovery period, rats were trained on an interval timing task where they learned to estimate a 2.5-second auditory cue for reward collection, with performance metrics including exit time and reward latency being systematically recorded.
The results demonstrated that chemogenetic inhibition of cerebellar output significantly affected motor performance, as evidenced by reduced exploration in an open field test following clozapine N-oxide (CNO) administration. In the interval timing task, while overall task performance remained unaffected by CNO, the hM4D(Gi) group exhibited delayed exit times and increased reward latencies, indicating a slowing of action initiation. Interestingly, during unpredictable timing conditions, the hM4D(Gi) group showed a decrease in exit time with CNO, suggesting a complex interaction between cerebellar output and timing behavior. These findings highlight the cerebellum’s critical role in timing tasks and the nuanced effects of chemogenetic manipulation on both motor performance and timing precision.