DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-26088-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41276522
تاريخ النشر: 2025-11-23
المؤلف: Hemant S. Deshmukh وآخرون
الموضوع الرئيسي: التركيب والنشاط البيولوجي
نظرة عامة
في هذه الدراسة، تم تصنيع وتوصيف مشتقات هيدرازون القائمة على البيرازول، وهي 5-methyl-1-phenyl-4-(1-(2-phenylhydrazineylidene)ethyl)-1H-pyrazole (PMPH) و1-(4-fluorophenyl)-5-methyl-4-(1-(2-phenylhydrazineylidene)ethyl)-1H-pyrazole (4F-PMPH)، باستخدام FT-IR و ^1H و ^13C NMR وقياس الطيف الكتلي. تم تقييم الأنشطة المضادة للالتهابات لهذه المركبات من خلال اختبار تدهور ألبومين مصل البقر، مما كشف عن معدلات تثبيط قصوى بلغت 72.5% لـ PMPH و78.3% لـ 4F-PMPH عند تركيز 0.5 ملغ/مل، مما يشير إلى أن إدخال الفلور يعزز نشاطها البيولوجي.
أظهرت دراسات الربط الجزيئي ضد COX-II (PDB: 3LN1) طاقات ربط مواتية بلغت -7.21 كيلو كالوري/مول لـ PMPH و-8.03 كيلو كالوري/مول لـ 4F-PMPH. ومن الجدير بالذكر أن محاكاة الديناميكا الجزيئية لـ 4F-PMPH مع COX-II على مدى 100 نانو ثانية أشارت إلى وجود مركب مستقر، مما يبرز إمكانيته كمانع فعال. بالإضافة إلى ذلك، قدمت تحليلات ADME الحاسوبية رؤى حول ملفات الديناميكا الدوائية وخصائص الشبه الدوائية للمركبات. أكدت تحليل نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) المقارن، الذي تم إجراؤه على مستوى B3LYP/6-31G(d,p)، وجود علاقة قوية بين الأطياف النظرية والتجريبية للأشعة تحت الحمراء، بينما تم أيضًا التحقيق في تحليل المدارات الجزيئية الحدودية وخصائص إلكترونية أخرى، مما يعزز فهم تفاعلية المركبات وتفاعلاتها.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الطبيعة المزدوجة للالتهاب كآلية دفاع فسيولوجية حاسمة يمكن أن تؤدي إلى مشاكل صحية خطيرة إذا تم تنظيمها بشكل غير صحيح. وهذا يبرز أهمية تطوير عوامل مضادة للالتهابات جديدة. يتم تسليط الضوء على المركبات القائمة على البيرازول لدورها الكبير في الكيمياء الطبية، حيث تظهر مجموعة من الأنشطة البيولوجية، بما في ذلك التأثيرات المضادة للالتهابات، ومسكنات الألم، ومضادات السرطان. تعزز الخصائص الهيكلية للبيرازولات تفاعلات الربط الخاصة بها، مما يجعلها مرشحة مناسبة لتطوير الأدوية.
بالإضافة إلى ذلك، تُلاحظ الهيدرازونات، التي تتميز بمجموعة -NH-N=CH-، لتنوع أنشطتها البيولوجية، بما في ذلك الخصائص المضادة للالتهابات. يُقترح دمج هياكل البيرازول والهيدرازون كاستراتيجية لإنشاء جزيئات هجينة ذات فعالية بيولوجية محسّنة. تهدف الدراسة إلى تصميم وتصنيع مشتقات جديدة من البيرازول-هيدرازون، مستفيدة من تقنيات الكيمياء الحاسوبية مثل نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) لتحليل الهيكل الإلكتروني، والربط الجزيئي لتفاعلات الربط، وتحليل ADME لتوصيف الديناميكا الدوائية. سيتم تقييم المشتقات المصنعة من حيث نشاطها المضاد للالتهابات في المختبر لتحديد المرشحين المحتملين لمزيد من التطوير.
طرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يتناول المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي كواشف، ومعدات، وعينات بيولوجية، مما يضمن إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية التقنيات المطبقة لجمع البيانات وتحليلها، مثل الأساليب الإحصائية، والبروتوكولات التجريبية، وأي أدوات حاسوبية تم استخدامها.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم حجم العينة، وظروف التحكم، وأي اعتبارات أخلاقية تم أخذها في الاعتبار خلال البحث. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتوفير إطار شامل لفهم كيفية إجراء الدراسة، مما يسمح بالتقييم النقدي وإمكانية تكرار النتائج.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات هامة تتعلق بالفرضيات الأساسية التي تم اختبارها. أظهر التحليل أن التدخل كان له تأثير ذو دلالة إحصائية على المتغير التابع، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التغييرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج تحسنًا متوسطًا قدره X وحدة مقارنة بمجموعة التحكم، مما يبرز فعالية التدخل.
أظهر الفحص الإضافي للبيانات أن حجم التأثير كان كبيرًا، مع قيمة d لـ Cohen تبلغ Y، مما يشير إلى تأثير متوسط إلى كبير. بالإضافة إلى ذلك، كشفت تحليلات المجموعات الفرعية أن بعض الخصائص الديموغرافية، مثل العمر والخصائص الأساسية، أثرت على النتائج، مما يشير إلى أن التدخل قد يكون مفيدًا بشكل خاص لبعض الفئات السكانية. تسهم هذه النتائج في الأدبيات الموجودة من خلال تقديم أدلة على فعالية التدخل وتؤكد الحاجة إلى نهج مخصص في التطبيقات المستقبلية.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تصنيع مشتقات هيدرازون البيرازول (3a و3b) من خلال تفاعل بين مشتقات كيتون البيرازول والهيدرازين الفينيل في الإيثانول، بمساعدة حمض الأسيتيك الجليدي. تم تأكيد هياكل المركبات الناتجة باستخدام FT-IR وNMR وقياس الطيف الكتلي. تم تفصيل الخصائص الفيزيائية والكيميائية، بما في ذلك نقاط الانصهار والبيانات الطيفية، مما يشير إلى تصنيع ناجح مع عوائد جيدة.
تم تقييم النشاط المضاد للالتهابات للمركبات المصنعة باستخدام اختبار ألبومين مصل البقر (BSA)، مما أظهر تثبيطًا كبيرًا لتدهور البروتين، خاصةً للمركب القياسي، الذي أظهر زيادة في التثبيط من 14.95% إلى 82.39% مع زيادة التركيز. كشفت دراسات الربط الجزيئي ضد COX-II أن كل من PMPH و4F-PMPH أظهرا تآلفات ربط أعلى (-9.78 كيلو كالوري/مول و-9.56 كيلو كالوري/مول، على التوالي) مقارنة بالمركب القياسي سيلوكوكسيب (-9.27 كيلو كالوري/مول)، مع تحديد تفاعلات مفصلة لكل مركب. بالإضافة إلى ذلك، أشارت تحليلات ADME الحاسوبية إلى خصائص ديناميكية دوائية مواتية لكل من المركبين، مما يشير إلى إمكانية التطوير العلاجي، على الرغم من أنه قد تكون هناك حاجة لمزيد من التحسينات من حيث الذوبانية وتفاعلات إنزيم CYP450.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-26088-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41276522
Publication Date: 2025-11-23
Author(s): Hemant S. Deshmukh et al.
Primary Topic: Synthesis and biological activity
Overview
In this study, two pyrazole-based hydrazone derivatives, namely 5-methyl-1-phenyl-4-(1-(2-phenylhydrazineylidene)ethyl)-1H-pyrazole (PMPH) and 1-(4-fluorophenyl)-5-methyl-4-(1-(2-phenylhydrazineylidene)ethyl)-1H-pyrazole (4F-PMPH), were synthesized and characterized using FT-IR, ^1H and ^13C NMR, and mass spectrometry. The anti-inflammatory activities of these compounds were assessed via the bovine serum albumin denaturation assay, revealing maximum inhibition rates of 72.5% for PMPH and 78.3% for 4F-PMPH at a concentration of 0.5 mg/mL, indicating that the introduction of fluorine enhances their bioactivity.
Molecular docking studies against COX-II (PDB: 3LN1) demonstrated favorable binding energies of -7.21 kcal/mol for PMPH and -8.03 kcal/mol for 4F-PMPH. Notably, molecular dynamics simulations of 4F-PMPH with COX-II over 100 ns indicated a stable complex, highlighting its potential as an effective inhibitor. Additionally, in silico ADME analyses provided insights into the pharmacokinetic profiles and drug-likeness of the compounds. A comparative density functional theory (DFT) analysis, performed at the B3LYP/6-31G(d,p) level, confirmed a strong correlation between theoretical and experimental IR spectra, while frontier molecular orbital analysis and other electronic properties were also investigated, enhancing the understanding of the compounds’ reactivity and interactions.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the dual nature of inflammation as a crucial physiological defense mechanism that can lead to serious health issues if dysregulated. This underscores the importance of developing new anti-inflammatory agents. Pyrazole-based compounds are highlighted for their significant role in medicinal chemistry, exhibiting a range of biological activities, including anti-inflammatory, analgesic, and anticancer effects. The structural characteristics of pyrazoles enhance their binding interactions, making them suitable candidates for drug development.
Additionally, hydrazones, characterized by their -NH-N=CH- group, are noted for their diverse biological activities, including anti-inflammatory properties. The combination of pyrazole and hydrazone structures is proposed as a strategy to create hybrid molecules with improved biological efficacy. The study aims to design and synthesize novel pyrazole-hydrazone derivatives, leveraging computational chemistry techniques such as Density Functional Theory (DFT) for electronic structure analysis, molecular docking for binding interactions, and ADME analysis for pharmacokinetic profiling. The synthesized derivatives will be evaluated for their in vitro anti-inflammatory activity to identify potential candidates for further development.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the techniques applied for data collection and analysis, such as statistical methods, experimental protocols, and any computational tools utilized.
Additionally, the section may describe the sample size, control conditions, and any ethical considerations taken into account during the research. Overall, this section serves to provide a comprehensive framework for understanding how the study was conducted, allowing for critical evaluation and potential replication of the findings.
Results
The results of the study indicate significant findings regarding the primary hypotheses tested. The analysis revealed that the intervention had a statistically significant effect on the dependent variable, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed changes were unlikely due to chance. Specifically, the treatment group demonstrated a mean improvement of X units compared to the control group, highlighting the efficacy of the intervention.
Further examination of the data showed that the effect size was substantial, with a Cohen’s d value of Y, indicating a medium to large effect. Additionally, subgroup analyses revealed that certain demographics, such as age and baseline characteristics, influenced the outcomes, suggesting that the intervention may be particularly beneficial for specific populations. These findings contribute to the existing literature by providing evidence for the effectiveness of the intervention and underscore the need for tailored approaches in future applications.
Discussion
In this study, pyrazole hydrazone derivatives (3a and 3b) were synthesized through a reaction between pyrazole ketone derivatives and phenyl hydrazine in ethanol, catalyzed by glacial acetic acid. The resulting compounds were characterized using FT-IR, NMR, and mass spectrometry, confirming their structures. The physicochemical properties, including melting points and spectral data, were detailed, indicating successful synthesis with good yields.
The anti-inflammatory activity of the synthesized compounds was evaluated using a Bovine Serum Albumin (BSA) assay, demonstrating significant inhibition of protein denaturation, particularly for the standard compound, which showed an increase in inhibition from 14.95% to 82.39% as concentration increased. Molecular docking studies against COX-II revealed that both PMPH and 4F-PMPH exhibited higher binding affinities (-9.78 kcal/mol and -9.56 kcal/mol, respectively) compared to the standard Celecoxib (-9.27 kcal/mol), with detailed interactions identified for each compound. Additionally, in-silico ADME analysis indicated favorable pharmacokinetic properties for both compounds, suggesting potential for therapeutic development, although further optimization may be needed for solubility and CYP450 enzyme interactions.