DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-91601-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40050302
تاريخ النشر: 2025-03-07
المؤلف: Muhammad Talha Saleem وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
تبحث الدراسة في تطوير أقراص ريفاروكسابان (RVX) ذات الإفراز المتحكم فيه باستخدام مزيج من الشبكات العصبية الاصطناعية (ANN) وتكنولوجيا استجابة السطح (RSM). تدرس الدراسة تأثيرات معلمات التركيب المختلفة، بما في ذلك أنواع بولي إيثيلين أوكسيد، والعوامل الأسموزية، وسمك غشاء الطلاء، وقطر الفتحة، على ملفات إطلاق الدواء. تم استخدام البيانات المستمدة من التصميم المركب المركزي (CCD) لتدريب نموذج ANN، الذي تم التحقق منه لاحقًا من خلال اختبارات الإفراز في المختبر التي أظهرت حركيات إفراز من الدرجة صفر لمدة تصل إلى 12 ساعة. أشارت النتائج إلى أن التركيبة المتوقعة أظهرت عمر تخزين قدره 22.47 شهرًا، بينما كان لعمر التخزين للتركيبة المحسنة 17.87 شهرًا.
بالإضافة إلى ذلك، أظهر نموذج الفارماكوكينتيك القائم على الفسيولوجيا (PBPK) الذي تم إجراؤه باستخدام GastroPlus™ أن أقراص مضخة الأسموزية الدفع والسحب (PPOP) عززت بشكل كبير من التوافر البيولوجي، حيث حققت ما يصل إلى 82% في حالة الصيام و98.5% في حالة التغذية مقارنةً بالتركيبات ذات الإفراز الفوري. تختتم الدراسة بأن إطار عمل ANN يحدد بفعالية المتغيرات الاستجابة الحرجة لتركيبات الأقراص الأسموزية ذات الطبقتين، مما يبرز إمكانيته في تبسيط عمليات تطوير الأدوية. يُقترح نموذج ثنائي المتغيرات يجمع بين ANN ومبادئ الجودة من خلال التصميم (QbD) لتطبيقات أوسع في البحث الصيدلاني، بهدف تحسين جودة التركيبة وتقليل أوقات التطوير.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والمنهجيات المستخدمة في بحثهم حول تركيب الأقراص الأسموزية. تم توفير ريفاروكسابان من قبل شركة سيرل للأدوية، بينما تم تزويدهم بمختلف المواد المضافة، بما في ذلك Opadry® CA وعدة درجات من بولي إيثيلين أوكسيد (PEO) من قبل Colorcon Limited. تم الحصول على مواد كيميائية أخرى، مثل هيدروكسيد الصوديوم والأسيتونيتريل، من Merck، مما يضمن أن جميع المواد كانت من الدرجة التحليلية.
استخدم التصميم التجريبي تصميم مركب مركزي (CCD) لتوليد 20 تركيبة (F1-F20)، مع تقييم الخصائص الميكروية لخليط المساحيق قبل الضغط. أشارت النتائج إلى خصائص تدفق ملائمة، مع زاوية استراحة تتراوح من 22.03° إلى 26.29°، ونسبة هاوزنر تتراوح بين 1.09 و1.14، ومؤشر كار يبلغ من 11.34% إلى 16.42%. كانت المتغيرات المستقلة تشمل كمية PEO Coagulant (X1)، وكمية كلوريد الصوديوم في طبقة الدواء (X2)، ونسبة زيادة وزن الطلاء (X3)، بينما ركزت المتغيرات التابعة على نسب إطلاق الدواء في نقاط زمنية مختلفة (Y1، Y2، Y3) ومعامل الانحدار من الدرجة صفر (Y4). تعتمد المنهجية على دراسات سابقة تبرز أهمية نوع وكمية PEO في التحكم في إطلاق الدواء في تركيبات الأقراص الأسموزية.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشمل النتائج الرئيسية تحديد الارتباطات الهامة بين المتغيرات المدروسة، كما يتضح من المقاييس الإحصائية مثل قيم p وفترات الثقة. تشير البيانات إلى أن الفرضية المقترحة مدعومة، حيث تظهر النتائج اتجاهًا واضحًا يتماشى مع التوقعات النظرية.
بالإضافة إلى ذلك، يتناول القسم مقاييس أداء النماذج المستخدمة، مع تسليط الضوء على التحسينات في الدقة والكفاءة مقارنةً بالطرق الأساسية. تُستخدم التمثيلات المرئية، مثل الرسوم البيانية والجداول، لتوضيح النتائج بفعالية، مما يسمح بفهم شامل لتداعيات النتائج. بشكل عام، تؤكد النتائج صحة نهج البحث وتساهم بأفكار قيمة في هذا المجال.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة من ورقة البحث تطوير وتحسين أقراص ريفاروكسابان PPOP (مضخة الأسموزية الدفع والسحب) من خلال الفحص المنهجي لمتغيرات التركيب. تم تقييم المتغيرات الرئيسية مثل تركيز ودرجة بولي إيثيلين أوكسيد (PEO)، وكمية كلوريد الصوديوم (NaCl)، وزيادة وزن الطلاء، وقطر الفتحة لتأثيراتها على إطلاق الدواء. استخدمت الدراسة نهجًا شاملاً، حيث تم استخدام طريقة ضغط مزدوجة لتشكيل الأقراص ونظام طلاء تجاري لإنشاء غشاء شبه منفذ. تم إجراء دراسات إطلاق الدواء في المختبر باستخدام جهاز USP Type-II، وتم تحليل النتائج باستخدام اختبار عامل التشابه ($f_2$) لتقييم تأثير متغيرات التركيب على ملفات إطلاق الدواء.
أشارت النتائج إلى أن تغيير الوزن الجزيئي لـ PEO وتركيز NaCl أثر بشكل كبير على معدلات إطلاق الدواء، حيث أدت التركيزات الأعلى إلى زيادة الإفراز. كما أبرزت الدراسة أهمية زيادة وزن الطلاء وقطر الفتحة في تعديل حركيات إطلاق الدواء. أكدت دراسات التوافق باستخدام FTIR وDSC استقرار تفاعلات الدواء مع المواد المضافة، بينما أظهرت التقييمات الفيزيائية للأقراص خصائص ميكانيكية مرضية وتجانس في المحتوى. عزز تطبيق الشبكات العصبية الاصطناعية (ANN) للنمذجة التنبؤية عملية تحسين التركيبة، مما سمح بتحديد معلمات التركيبة المثالية لتحقيق ملفات إطلاق دواء مستهدفة. بشكل عام، تقدم الدراسة منهجية قوية لتطوير تركيبات الإفراز المتحكم فيه من ريفاروكسابان، مع تداعيات لتحسين الفعالية العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-91601-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40050302
Publication Date: 2025-03-07
Author(s): Muhammad Talha Saleem et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The research investigates the development of controlled-release rivaroxaban (RVX) osmotic tablets using a combination of Artificial Neural Network (ANN) machine learning and Response Surface Methodology (RSM). The study examines the effects of various formulation parameters, including types of polyethylene oxide, osmotic agents, coating membrane thickness, and orifice diameter, on the drug release profiles. Data obtained from Central Composite Design (CCD) were utilized to train an ANN model, which was subsequently validated through in vitro release tests demonstrating zero-order release kinetics for up to 12 hours. The findings indicated that the predicted formulation exhibited a shelf life of 22.47 months, while the optimized formulation had a shelf life of 17.87 months.
Additionally, Physiological-based Pharmacokinetic (PBPK) modeling conducted using GastroPlus™ revealed that the push-pull osmotic pump (PPOP) tablets significantly enhanced bioavailability, achieving up to 82% in fasting and 98.5% in fed states compared to immediate-release formulations. The study concludes that the ANN framework effectively identifies critical response variables for bilayer osmotic tablet formulations, highlighting its potential to streamline drug development processes. The proposed bivariate model combining ANN and Quality by Design (QbD) principles is suggested for broader applications in pharmaceutical research, aiming to optimize formulation quality and reduce development timelines.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methodologies employed in their research on the formulation of osmotic tablets. Rivaroxaban was provided by Searle Pharmaceuticals, while various excipients, including Opadry® CA and several grades of Polyethylene Oxide (PEO), were supplied by Colorcon Limited. Other chemicals, such as Sodium Hydroxide and Acetonitrile, were sourced from Merck, ensuring all materials were of analytical grade.
The experimental design utilized a Central Composite Design (CCD) to generate 20 formulations (F1-F20), assessing the micromeritic properties of the powder blends prior to compression. The results indicated favorable flow characteristics, with an angle of repose ranging from 22.03° to 26.29°, a Hausner’s ratio between 1.09 and 1.14, and a Carr’s index of 11.34% to 16.42%. The independent variables included the amount of PEO Coagulant (X1), sodium chloride in the drug layer (X2), and percentage coating weight gain (X3), while the dependent variables focused on drug release percentages at various time points (Y1, Y2, Y3) and the zero-order coefficient of regression (Y4). The methodology builds on previous studies that highlight the significance of PEO type and quantity in controlling drug release in osmotic tablet formulations.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments and analyses. Key outcomes include the identification of significant correlations between the variables studied, as evidenced by statistical measures such as p-values and confidence intervals. The data indicate that the proposed hypothesis is supported, with results showing a clear trend that aligns with theoretical expectations.
Additionally, the section details the performance metrics of the models employed, highlighting improvements in accuracy and efficiency compared to baseline methods. Visual representations, such as graphs and tables, are utilized to illustrate the results effectively, allowing for a comprehensive understanding of the implications of the findings. Overall, the results underscore the validity of the research approach and contribute valuable insights to the field.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines the development and optimization of Rivaroxaban PPOP (push-pull osmotic pump) tablets through systematic screening of formulation parameters. Key variables such as the concentration and grade of Polyethylene oxide (PEO), sodium chloride (NaCl) amount, coating weight gain, and orifice diameter were evaluated for their effects on drug release. The study employed a comprehensive approach, utilizing a double compression method for tablet formation and a commercial coating system to create a semi-permeable membrane. In-vitro drug release studies were conducted using a USP Type-II apparatus, with results analyzed using the similarity factor ($f_2$) test to assess the impact of formulation variables on drug release profiles.
The findings indicated that varying the molecular weight of PEO and the concentration of NaCl significantly influenced drug release rates, with higher concentrations leading to increased release. The study also highlighted the importance of coating weight gain and orifice diameter in modulating drug release kinetics. Compatibility studies using FTIR and DSC confirmed the stability of the drug-excipient interactions, while physical evaluations of the tablets demonstrated satisfactory mechanical properties and content uniformity. The application of artificial neural networks (ANN) for predictive modeling further enhanced the formulation optimization process, allowing for the identification of ideal formulation parameters to achieve targeted drug release profiles. Overall, the research presents a robust methodology for developing controlled-release formulations of Rivaroxaban, with implications for improving therapeutic efficacy.