DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-025-03849-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40155500
تاريخ النشر: 2025-03-28
المؤلف: Yi‐Hsien Cheng وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
التقرير يوضح إجراءات ورشة عمل عقدتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ومركز الأبحاث على الأدوية المعقدة (CRCG) في 12 أكتوبر 2023، تركزت على التقدم في نمذجة الديناميكا الدوائية القائمة على الفسيولوجيا (PBPK) لتطوير المنتجات الدوائية الفموية. النقاشات الرئيسية سلطت الضوء على التقدم والتحديات في نمذجة امتصاص PBPK لكل من المنتجات الدوائية الفموية التي تعمل محليًا في النظام والسبيل الهضمي (GI). إحدى النتائج المهمة هي الصعوبة في وضع معايير جودة الذوبان المرتكزة على المريض التي تأخذ في الاعتبار تأثيرات الطعام وحالات المرض المتغيرة. يقترح التقرير أن دمج دراسات الذوبان المتعددة عبر مستويات pH مختلفة يمكن أن يعزز تطوير هذه المواصفات.
علاوة على ذلك، حددت ورشة العمل أن التحقق من صحة نماذج PBPK لتوافر الأدوية المحلية للمنتجات الدوائية التي تعمل محليًا في السبيل الهضمي يعد عقبة رئيسية، ويرجع ذلك أساسًا إلى نقص البيانات حول تركيزات الأدوية المحلية داخل القناة الهضمية. لمعالجة هذه التحديات، يُوصى باتباع نهج شامل قائم على الأدلة، والذي يدمج جميع البيانات المتاحة جنبًا إلى جنب مع أدلة نمذجة PBPK. يؤكد التقرير على أهمية تعزيز التعاون العالمي ومشاركة المعرفة لتحسين الممارسات التنظيمية والتنسيق في تقييمات التكافؤ الحيوي للمنتجات الدوائية الفموية. كما يُشجع على التواصل المبكر بين أصحاب المصلحة في الصناعة والهيئات التنظيمية لتحسين استخدام نمذجة PBPK في إنشاء علاقات in vitro-in vivo.
مقدمة
عقدت ورشة العمل بعنوان “التقدم في نمذجة PBPK وفائدتها التنظيمية لتطوير المنتجات الدوائية الفموية”، التي نظمتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ومركز الأبحاث على الأدوية المعقدة (CRCG) في 12 أكتوبر 2023، حيث جمعت خبراء من مختلف القطاعات لمناقشة التقدم والتحديات في نمذجة الديناميكا الدوائية القائمة على الفسيولوجيا (PBPK) للمنتجات الدوائية الفموية. كانت ورشة العمل تهدف إلى تعزيز فهم الاختبارات الحيوية in vitro ودورها في تقييمات التكافؤ الحيوي (BE)، خاصة في سياق الحالات الفسيولوجية المختلفة، مثل حالات الصيام مقابل التغذية والتغيرات في pH المعدي.
شملت النقاشات الرئيسية التطبيقات التنظيمية لنمذجة PBPK، مع التأكيد على فائدتها في تبرير تصميمات دراسات BE، ودعم الإعفاءات المستندة إلى نظام تصنيف الأدوية الحيوية (BCS)، وإجراء تقييمات المخاطر للسكان الأطفال. سلطت ورشة العمل الضوء على أهمية نمذجة المنتجات الدوائية التي تعمل محليًا في السبيل الهضمي بدقة، والتي تقدم تحديات فريدة في تقييم BE بسبب عملها المحدد في الموقع. تم التأكيد على دمج بيانات الذوبان الحيوية في نماذج PBPK كوسيلة للتنبؤ بشكل أفضل بتعرض الدواء النظامي وتحديد مواصفات الذوبان ذات الصلة سريريًا، مما يؤدي في النهاية إلى تحسين النتائج العلاجية ورضا المرضى. كما تناولت الجلسة إمكانية التنسيق العالمي في الممارسات التنظيمية، مشيرة إلى التوجيهات الأخيرة من المجلس الدولي للتنظيم (ICH).
الطرق
في العرض التقديمي بعنوان “التقدم في استخدام نمذجة PBPK لدعم تقييم BE للمنتجات الفموية”، ناقشت الدكتورة فانغ وو من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) التقدمات الأخيرة والتطبيقات التنظيمية لنمذجة الديناميكا الدوائية القائمة على الفسيولوجيا (PBPK) في تقييم التكافؤ الحيوي (BE) للمنتجات الدوائية الفموية. سلطت الدكتورة وو الضوء على دراستين حالتين توضحان فائدة نماذج PBPK في تقييم BE. الحالة الأولى تضمنت كبسولة إطلاق ممتد (ER) حيث تم استخدام نمذجة PBPK لتقييم تأثير إطلاق الدواء in vitro في وجود تركيزات متغيرة من الإيثانول. أظهرت النتائج أنه بينما لوحظ زيادة في إطلاق الدواء مع 20% إيثانول، فإن ملف الذوبان ثنائي الطور تنبأ بشكل أفضل بالسلوك الديناميكي الدوائي (PK) للدواء المرجعي المدرج (RLD)، مما أدى إلى الاستنتاج بأن المنتج الاختباري لم يثير أي مخاوف تتعلق بالسلامة بشأن التعرض النظامي.
ركزت الحالة الثانية على أقراص أتورفاستاتين، حيث تم استخدام نمذجة PBPK لتبرير تصميم دراسات BE التي أجريت حصريًا مع المشاركين الذكور، على الرغم من الاختلافات المعروفة بين الجنسين في تعرض الدواء. قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بتحسين نموذج PBPK المقدم ليعكس بدقة هذه الاختلافات، مما يظهر أن تضمين نسب متغيرة من المشاركات الإناث في المحاكاة أسفر عن فترات ثقة بنسبة 90% لنسب Cmax وAUC ضمن النطاق المقبول من 80-125%. وهذا يشير إلى انخفاض خطر اختلاف نتائج BE عند استخدام المشاركين الذكور فقط. بالإضافة إلى ذلك، أشارت الدكتورة وو إلى أن نمذجة PBPK يمكن أن تكمل الدراسات in vitro لتقييم تأثيرات المكونات غير الفعالة على التوافر الحيوي وBE، وكذلك دعم تصميم دراسات BE تحت ظروف مختلفة، كما هو موضح في إرشادات ICH M13A الصادرة في يناير 2023.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على التقدمات والتحديات الكبيرة في تطبيق نمذجة الديناميكا الدوائية القائمة على الفسيولوجيا (PBPK) وطرق الذوبان الحيوية في تطوير الأدوية، خاصة بالنسبة لمعايير الجودة المرتكزة على المريض (PCQS). أكد الدكتور محمد أشرف على قيود الاعتماد فقط على العلاقات التجريبية بين الذوبان in vitro والأداء in vivo، داعيًا إلى نهج أكثر دقة يدمج تعقيدات امتصاص الدواء في القناة الهضمية (GI). وأكد العرض التقديمي على الحاجة إلى مزيد من البحث لسد الفجوات في فهم المعلمات الحرجة لطرق الذوبان الحيوية ونمذجة PBPK، خاصة في سياق تأثيرات الطعام وتصميم التركيبات.
ناقشت الدكتورة سوزانا ألميدا الأهمية المتزايدة لتطوير الأدوية المستندة إلى النماذج (MIDD) في تطوير الأدوية العامة والجديدة، مشيرة إلى ضرورة التنسيق عبر الأطر التنظيمية لتعزيز الوصول إلى العلاجات المعقدة. استكشفت المناقشة الجماعية المزيد من التحديات في تطوير معايير جودة الذوبان المرتكزة على المريض، بما في ذلك الصعوبات في محاكاة الظروف in vivo وتأسيس علاقات clinically ذات صلة بين in vitro وin vivo. تضمنت الحلول المقترحة دمج دراسات الذوبان المتعددة عبر مستويات pH المتغيرة وتعزيز التواصل المبكر بين الصناعة والهيئات التنظيمية لتحسين المنهجيات والمعايير. بشكل عام، سلطت المناقشات الضوء على الإمكانات التحولية لنمذجة PBPK والذوبان الحيوي في تحسين عمليات تطوير الأدوية مع معالجة التعقيدات الكامنة في المنتجات الدوائية التي تعمل محليًا في السبيل الهضمي.
DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-025-03849-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40155500
Publication Date: 2025-03-28
Author(s): Yi‐Hsien Cheng et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The report details the proceedings of a workshop held by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the Center for Research on Complex Generics (CRCG) on October 12, 2023, focusing on advancements in physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling for oral drug product development. Key discussions highlighted the progress and challenges in PBPK absorption modeling for both systemic and gastrointestinal (GI) locally acting oral drug products. A significant finding is the difficulty in establishing patient-centric dissolution quality standards that consider food effects and varying disease states. The report suggests that integrating multiple dissolution studies across different pH levels could enhance the development of these specifications.
Moreover, the workshop identified the validation of PBPK models for local bioavailability of GI locally acting drug products as a major hurdle, primarily due to insufficient data on local drug concentrations within the GI tract. To address these challenges, a totality of evidence-based approach is recommended, which incorporates all available data alongside PBPK modeling evidence. The report emphasizes the importance of fostering global collaboration and sharing knowledge to improve regulatory practices and harmonization in bioequivalence assessments for oral drug products. Early communication between industry stakeholders and regulatory bodies is also encouraged to refine the use of PBPK modeling in establishing in vitro-in vivo correlations.
Introduction
The workshop titled “Advances in PBPK Modeling and its Regulatory Utility for Oral Drug Product Development,” held by the U.S. FDA and the Center for Research on Complex Generics (CRCG) on October 12, 2023, brought together experts from various sectors to discuss advancements and challenges in physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling for oral drug products. The workshop aimed to enhance understanding of biopredictive in vitro testing and its role in bioequivalence (BE) assessments, particularly in the context of different physiological states, such as fasting versus fed conditions and variations in gastric pH.
Key discussions included the regulatory applications of PBPK modeling, emphasizing its utility in justifying BE study designs, supporting Biopharmaceutics Classification System (BCS)-based biowaivers, and conducting risk assessments for pediatric populations. The workshop highlighted the importance of accurately modeling gastrointestinal (GI) locally acting drug products, which present unique challenges in BE evaluation due to their site-specific action. The integration of biorelevant dissolution data into PBPK models was underscored as a means to better predict systemic drug exposure and establish clinically relevant dissolution specifications, ultimately leading to improved therapeutic outcomes and patient satisfaction. The session also addressed the potential for global harmonization in regulatory practices, referencing recent guidance from the International Council for Harmonisation (ICH).
Methods
In the presentation titled “Advances on Using PBPK Modeling to Support BE Assessment for Oral Products,” Dr. Fang Wu from the FDA discussed recent advancements and regulatory applications of Physiologically-Based Pharmacokinetic (PBPK) modeling in the assessment of bioequivalence (BE) for oral drug products. Dr. Wu highlighted two case studies demonstrating the utility of PBPK models in evaluating BE. The first case involved an extended-release (ER) capsule where PBPK modeling was employed to assess the impact of in vitro drug release in the presence of varying ethanol concentrations. The findings indicated that while increased drug release was observed with 20% ethanol, the bi-phasic dissolution profile better predicted the pharmacokinetic (PK) behavior of the reference listed drug (RLD), leading to the conclusion that the Test product posed no safety concerns regarding systemic exposure.
The second case focused on atorvastatin tablets, where PBPK modeling was used to justify the design of BE studies conducted exclusively with male subjects, despite known sex differences in drug exposure. The FDA optimized the submitted PBPK model to accurately reflect these differences, demonstrating that including varying percentages of female subjects in simulations yielded 90% confidence intervals for Cmax and AUC ratios within the acceptable range of 80-125%. This suggested a low risk of differing BE results when using male-only subjects. Additionally, Dr. Wu noted that PBPK modeling could complement in vitro studies to evaluate the effects of excipients on bioavailability and BE, as well as support the design of BE studies under different conditions, as outlined in the ICH M13A guideline issued in January 2023.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights significant advancements and challenges in the application of Physiologically-Based Pharmacokinetic (PBPK) modeling and biopredictive dissolution methods in drug development, particularly for patient-centric quality standards (PCQS). Dr. Muhammad Ashraf emphasized the limitations of relying solely on empirical relationships between in vitro dissolution and in vivo performance, advocating for a more nuanced approach that incorporates the complexities of drug absorption in the gastrointestinal (GI) tract. The presentation underscored the need for further research to bridge gaps in understanding critical parameters for biorelevant dissolution methods and PBPK modeling, particularly in the context of food effects and formulation design.
Dr. Susana Almeida discussed the growing relevance of model-informed drug development (MIDD) in both generic and new drug development, noting the necessity for harmonization across regulatory frameworks to enhance access to complex therapies. The panel discussion further explored the challenges of developing patient-centric dissolution quality standards, including the difficulties in mimicking in vivo conditions and establishing clinically relevant in vitro-in vivo correlations. Proposed solutions included the integration of multiple dissolution studies across varying pH levels and fostering early communication between industry and regulatory bodies to refine methodologies and standards. Overall, the discussions highlighted the transformative potential of PBPK modeling and biopredictive dissolution in optimizing drug development processes while addressing the inherent complexities of GI locally acting products.