DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0303924
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39999124
تاريخ النشر: 2025-02-25
المؤلف: Niklas Walther وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
هدفت الدراسة إلى تقييم تركيبة سائلة جديدة من النيكولوساميد، وهو دواء مضاد للطفيليات معروف له تطبيقات محتملة في علاج السرطان والعدوى الفيروسية، بسبب ذوبانه السيئ وتوافره البيولوجي في شكله الحالي على هيئة أقراص. أجريت الدراسة على متطوعين أصحاء، وشملت تجربة مزدوجة التعمية خاضعة للرقابة مع دواء وهمي مع جرعات تصاعدية، ومقارنة متقاطعة مع القرص المتاح في السوق، وتجربة جرعات متعددة. أشارت النتائج إلى أن التركيبة الجديدة كانت جيدة التحمل، مع عدم الإبلاغ عن أحداث سلبية شديدة، على الرغم من أن ردود الفعل المعوية الخفيفة إلى المتوسطة كانت شائعة. ومن الجدير بالذكر أنه تم ملاحظة تأثير غذائي كبير، حيث كانت المساحة تحت المنحنى (AUC) أعلى بحوالي الضعف عند تناولها مع الطعام مقارنةً بحالات الصيام.
على الرغم من ملف الأمان الجيد، أظهرت الديناميكا الدوائية لمحلول النيكولوساميد تباينًا عاليًا في الامتصاص بين المشاركين، حيث حقق بعضهم تركيزات بلازمية تتجاوز 2 ميكروغرام/مل بينما كان لدى آخرين امتصاص ضئيل. من المهم أن نلاحظ أنه لم يتم ملاحظة خطية الجرعة عبر النطاق المختبر من 200 ملغ إلى 1600 ملغ، ولم يتم الكشف عن تراكم دوائي نظامي بعد جرعات متعددة. تشير النتائج إلى أنه بينما لا يعتبر محلول النيكولوساميد متفوقًا على القرص المتاح في السوق للعلاج النظامي، فإن التحمل لدى الأفراد ذوي مستويات الامتصاص العالية والتأثير الغذائي الملحوظ يستدعي مزيدًا من الاستكشاف لإمكانات النيكولوساميد العلاجية، خاصة من خلال تركيبات جديدة وأنظمة جرعات متعددة.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التطبيقات العلاجية المحتملة للنيكولوساميد، وهو ساليسيلانيليد مكلور تم الموافقة عليه في البداية لعلاج عدوى الديدان الشريطية منذ عام 1962. وقد اقترحت الدراسات الحديثة فعاليته ضد مجموعة متنوعة من الأمراض غير المعدية، بما في ذلك الأورام والاضطرابات العصبية، فضلاً عن إمكانيته في تثبيط عدوى SARS-CoV-2 من خلال استهداف الليغاز E3 SKP2 وتعزيز عمليات الالتهام الذاتي. ومع ذلك، فإن الفائدة السريرية للنيكولوساميد تعيقها ذوبانيته المائية المنخفضة، مما يحد من توافره البيولوجي والتعرض النظامي، خاصة في سياق COVID-19 وأمراض نظامية أخرى.
لمعالجة هذه القيود، طور المؤلفون محلول النيكولوساميد باستخدام بولي إيثيلين جلايكول 400 (PEG 400) كمذيب، بهدف تحسين الامتصاص المعوي وتقليل التباين في مستويات البلازما. كانت الأهداف الرئيسية للدراسة هي تقييم السلامة، والتحمل، والملفات الديناميكية الدوائية (PK) لجرعات تصاعدية مفردة (SAD) من هذا المحلول في متطوعين أصحاء، بينما شملت الأهداف الثانوية تقييم جرعات تصاعدية متعددة (MAD) ومقارنة الديناميكا الدوائية للمحلول تحت ظروف التغذية والصيام مع تلك الخاصة بالقرص القابل للمضغ المتاح في السوق. تم استخدام تصميم تجربة تكيفي للسماح بتعديلات الجرعة بناءً على بيانات السلامة والديناميكا الدوائية التي تم جمعها خلال الدراسة.
الطرق
في هذه الدراسة، تم استخدام طرق التحليل الحيوي لقياس تركيزات البلازما من النيكولوساميد في المشاركين عبر ثلاثة أجزاء من التجربة. تم جمع عينات الدم في نقاط زمنية مختلفة قبل الجرعة وبعدها على مدار عدة أيام، مع فصل البلازما وتخزينها للتحليل. تم تحديد تركيزات النيكولوساميد باستخدام نظام HPLC من شيمادزو مع كشف UV عند 250 نانومتر، باستخدام كروماتوغرافيا الطور العكسي. أظهرت الطريقة خطية في نطاق التركيز من 0.05 إلى 1 ميكروغرام/مل، مع معامل ارتباط (R²) قدره 0.9937، وحد الكمية المحدد عند 0.05 ميكروغرام/مل.
ركزت الطرق الإحصائية على تقييم السلامة والديناميكا الدوائية (PK) لجرعات تصاعدية مفردة من المحلول الفموي. تم استخدام إحصائيات وصفية، حيث لم يتم تصميم التجربة للتحليل الاستنتاجي. تم ترميز الأحداث السلبية (AEs) والأحداث السلبية الخطيرة (SAEs) وتلخيصها، جنبًا إلى جنب مع تخطيط القلب الكهربائي (ECGs) والاختلالات المخبرية. تم حساب معلمات الديناميكا الدوائية البلازمية مثل التركيز الأقصى ($C_{max}$)، والمساحة تحت المنحنى ($AUC_{last}$)، ونصف العمر ($t_{1/2}$)، مع الإبلاغ عن المتوسطات الهندسية والانحرافات المعيارية. فحصت التحليلات اللاحقة العلاقة بين تباين التعرض وحدوث الإسهال، فضلاً عن العلاقة بين $C_{max}$، والجرعة، والأحداث السلبية، باستخدام مخططات التشتت لتصور الاتجاهات. لم يتم إجراء اختبارات إحصائية رسمية بسبب حجم العينة المحدود.
النتائج
في التحليل الديناميكي للدواء لمحلول النيكولوساميد، أظهر التركيز الأقصى في البلازما ($C_{max}$) والمساحة تحت المنحنى ($AUC_{last}$) سلوك امتصاص غير خطي، باستثناء $AUC_{last}$ في المجموعات A1 إلى A2، والتي أشارت إلى عدم وجود انحراف عن تناسب الجرعة ضمن نطاق الجرعة من 200 إلى 600 ملغ.
تم الإبلاغ عن أحداث سلبية عبر فئات مختلفة، حيث كانت الاضطرابات المعوية الأكثر شيوعًا، حيث تأثرت 100% من المشاركين في جميع المجموعات. ومن الجدير بالذكر أن الإسهال تم الإبلاغ عنه في 91.7% من الموضوعات في المجموعة الأعلى، بينما كانت الغثيان والصداع شائعة أيضًا، حيث تأثرت 58.3% و33.3% من المشاركين، على التوالي. تشير البيانات إلى وجود ملف متسق من الأحداث السلبية الناشئة عن العلاج (TEAEs) عبر مجموعات الدراسة، مما يبرز الحاجة إلى مراقبة دقيقة للأعراض المعوية والعصبية لدى المرضى الذين يتلقون النيكولوساميد.
المناقشة
هدفت التجربة من المرحلة الأولى إلى تقييم السلامة والديناميكا الدوائية لمحلول نيكولوساميد جديد في 28 متطوعًا صحيًا، مقسمة إلى ثلاثة أجزاء: دراسة جرعة تصاعدية مفردة (SAD) (الجزء A)، مقارنة متقاطعة مع قرص قابل للمضغ متاح في السوق (الجزء B)، ودراسة جرعات تصاعدية متعددة (MAD) (الجزء C). تم إجراء التجربة وفقًا للإرشادات الأخلاقية، مع مراقبة مستمرة للسلامة من قبل مجلس مراقبة سلامة البيانات (DSMB). أشارت النتائج إلى أن محلول النيكولوساميد كان جيد التحمل بشكل عام، مع عدم الإبلاغ عن أحداث سلبية خطيرة. كانت الاضطرابات المعوية هي أكثر الأحداث السلبية الناشئة عن العلاج (TEAEs) شيوعًا، وكانت في الغالب خفيفة في شدتها.
كشفت التقييمات الديناميكية الدوائية أن تناول الطعام أثر بشكل كبير على امتصاص النيكولوساميد، مع زيادة ملحوظة في المساحة تحت منحنى تركيز البلازما-الزمن (AUC) عند إعطائه بعد وجبة غنية بالدهون. كانت التوافر البيولوجي النسبي لمحلول النيكولوساميد قابلة للمقارنة مع تلك الخاصة بالقرص القابل للمضغ المتاح في السوق، على الرغم من أن المحلول لم يظهر زيادة في التوافر البيولوجي. تشير نتائج الدراسة إلى أنه بينما يكون محلول النيكولوساميد آمنًا عند جرعات تصل إلى 1600 ملغ، فإن التباين في الديناميكا الدوائية ووقوع الأحداث السلبية المعوية يستدعي مزيدًا من التحقيق لتحسين استراتيجيات الجرعات وتقليل الآثار السلبية. بشكل عام، توفر التجربة رؤى قيمة حول الملف الديناميكي الدوائي وسلامة محلول النيكولوساميد، مما يدعم إمكانيته لمزيد من التطوير.
DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0303924
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39999124
Publication Date: 2025-02-25
Author(s): Niklas Walther et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The study aimed to evaluate a new liquid oral formulation of niclosamide, an established anthelmintic with potential applications in cancer and viral infections, due to its poor solubility and bioavailability in its current tablet form. Conducted in healthy volunteers, the research included a double-blind placebo-controlled trial with ascending doses, a crossover comparison with the marketed tablet, and a multiple-dose trial. The results indicated that the new formulation was well-tolerated, with no severe adverse events reported, although mild to moderate gastrointestinal reactions were common. Notably, a significant food effect was observed, with a mean area under the curve (AUC) approximately two-fold higher when taken with food compared to fasting conditions.
Despite the benign safety profile, the pharmacokinetics of the niclosamide solution showed high variability in absorption among participants, with some achieving plasma concentrations exceeding 2 µg/ml while others had minimal absorption. Importantly, no dose linearity was observed across the tested range of 200 mg to 1600 mg, and no systemic drug accumulation was detected after multiple doses. The findings suggest that while the niclosamide solution is not superior to the marketed tablet for systemic treatment, the tolerability in individuals with high absorption levels and the observed food effect warrant further exploration of niclosamide’s therapeutic potential, particularly through novel formulations and multi-dose regimens.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the potential therapeutic applications of niclosamide, a chlorinated salicylanilide initially approved for treating tapeworm infections since 1962. Recent studies have suggested its efficacy against various non-infectious diseases, including malignancies and neurological disorders, as well as its potential to inhibit SARS-CoV-2 infection by targeting the E3 ligase SKP2 and enhancing autophagy processes. However, the clinical utility of niclosamide is hindered by its low aqueous solubility, which limits its bioavailability and systemic exposure, particularly in the context of COVID-19 and other systemic diseases.
To address these limitations, the authors developed a niclosamide solution using polyethylene glycol 400 (PEG 400) as a solvent, aiming to improve intestinal absorption and reduce variability in plasma levels. The study’s primary objectives were to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetic (PK) profiles of single ascending doses (SAD) of this solution in healthy volunteers, while secondary objectives included assessing multiple ascending doses (MAD) and comparing the PK of the solution under fed and fasted conditions to that of the marketed chewing tablet. An adaptive trial design was employed to allow for dose adjustments based on safety and PK data collected during the study.
Methods
In this study, bioanalytical methods were employed to measure plasma concentrations of niclosamide in participants across three parts of the trial. Blood samples were collected at various time points predose and post-dose on multiple days, with plasma separated and stored for analysis. Niclosamide concentrations were quantified using a Shimadzu HPLC system with UV detection at 250 nm, employing reversed-phase chromatography. The method demonstrated linearity in the concentration range of 0.05 to 1 μg/mL, with a correlation coefficient (R²) of 0.9937, and a limit of quantitation set at 0.05 μg/mL.
Statistical methods focused on evaluating the safety and pharmacokinetics (PK) of single ascending doses of the oral solution. Descriptive statistics were utilized, as the trial was not designed for inferential analysis. Adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) were coded and summarized, alongside ECGs and laboratory abnormalities. Plasma PK parameters such as maximum concentration ($C_{max}$), area under the curve ($AUC_{last}$), and half-life ($t_{1/2}$) were calculated, with geometric means and standard deviations reported. Post-hoc analyses examined the relationship between exposure variability and the occurrence of diarrhea, as well as the correlation between $C_{max}$, dose, and AEs, using scatter plots to visualize trends. No formal statistical tests were conducted due to the limited sample size.
Results
In the pharmacokinetic analysis of niclosamide solution, the maximum plasma concentration ($C_{max}$) and the area under the curve ($AUC_{last}$) exhibited non-linear absorption behavior, with the exception of $AUC_{last}$ in cohorts A1 to A2, which indicated no deviation from dose proportionality within the 200 to 600 mg dosage range.
Adverse events were reported across various categories, with gastrointestinal disorders being the most prevalent, affecting 100% of participants in all cohorts. Notably, diarrhea was reported in 91.7% of subjects in the highest cohort, while nausea and headache were also common, affecting 58.3% and 33.3% of participants, respectively. The data suggest a consistent profile of treatment-emergent adverse events (TEAEs) across the study cohorts, highlighting the need for careful monitoring of gastrointestinal and neurological symptoms in patients receiving niclosamide.
Discussion
The Phase 1 trial aimed to evaluate the safety and pharmacokinetics of a novel niclosamide solution in 28 healthy volunteers, structured into three parts: a single ascending dose (SAD) study (Part A), a crossover comparison with a marketed chewing tablet (Part B), and a multiple ascending dose (MAD) study (Part C). The trial was conducted in accordance with ethical guidelines, with continuous safety monitoring by a Data Safety Monitoring Board (DSMB). The results indicated that the niclosamide solution was generally well-tolerated, with no serious adverse events reported. Gastrointestinal disorders were the most common treatment-emergent adverse events (TEAEs), primarily mild in severity.
Pharmacokinetic evaluations revealed that food intake significantly influenced the absorption of niclosamide, with a notable increase in the area under the plasma concentration-time curve (AUC) when administered after a high-fat meal. The relative bioavailability of the niclosamide solution was comparable to that of the marketed chewing tablet, although the solution did not demonstrate increased bioavailability. The study’s findings suggest that while the niclosamide solution is safe at doses up to 1600 mg, the variability in pharmacokinetics and the incidence of gastrointestinal AEs warrant further investigation to optimize dosing strategies and minimize adverse effects. Overall, the trial provides valuable insights into the pharmacokinetic profile and safety of the niclosamide solution, supporting its potential for further development.