DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-024-01846-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38831104
تاريخ النشر: 2024-06-01
المؤلف: Mahmoud Al‐Azab وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابة المناعية والالتهاب
نظرة عامة
في هذا القسم، يبحث المؤلفون في وجود متغيرات نادرة من UNC93B1 لدى المرضى الذين تم تشخيصهم بمرض الذئبة الحمراء الجهازية (SLE) الذي يبدأ في الطفولة. وقد تم تحفيز هذا التحقيق من خلال النتائج الأخيرة التي تربط بين المتغيرات الجينية النادرة في جين TLR7 وبداية SLE في الفئات السكانية pediatrics. تهدف الدراسة إلى تحديد ما إذا كانت الشذوذات الجينية المماثلة في UNC93B1 تساهم في مسببات مرض SLE الذي يبدأ في الطفولة، مما يوسع من فهم العوامل الجينية المعنية في هذه الحالة المناعية الذاتية.
نقاش
تبحث الدراسة في دور المتغيرات النادرة في جين UNC93B1، وتحديداً V117L و T314A، في دفع الالتهاب المرتبط بمرض الذئبة الحمراء الجهازية (SLE) الذي يبدأ في الطفولة. باستخدام نموذج في المختبر من أحادية النواة THP-1، أظهر الباحثون أن هذه المتغيرات تؤدي إلى زيادة تنظيم الإنترفيرون من النوع الأول (IFN) والسيتوكينات الالتهابية، بما في ذلك IL-6 و IL-8 و TNF، من خلال تنشيط مسارات الإشارة TLR7/-8 و IRAK1/-4. كشفت تسلسلات RNA أن العديد من الجينات التي تم تنظيمها بشكل زائد مرتبطة بنشاط المرض في الذئبة، مما يشير إلى دور كبير لمتغيرات UNC93B1 في اختلال تنظيم المناعة.
للمزيد من التحقق من هذه النتائج، استخدمت الدراسة نموذج فأر مع طفرة UNC93B1 V117L، والذي أظهر أعراض تتماشى مع الذئبة، بما في ذلك فقدان الوزن، تضخم الطحال، وزيادة إنتاج الأجسام المضادة الذاتية. كشفت التحليلات النسيجية عن ضرر كبير في الأعضاء، وأشارت التقييمات الجزيئية إلى زيادة تنشيط مسار إشارة TLR7. تشير النتائج إلى أن UNC93B1 V117L لا يساهم فقط في مسببات مرض SLE الذي يبدأ في الطفولة، بل يعمل أيضاً كهدف علاجي محتمل، خاصة من خلال تعديل مسارات إشارة IRAK1/-4. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية متغيرات UNC93B1 في العمليات الالتهابية الكامنة وراء SLE وتبرز السبل للعلاجات المستهدفة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-024-01846-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38831104
Publication Date: 2024-06-01
Author(s): Mahmoud Al‐Azab et al.
Primary Topic: Immune Response and Inflammation
Overview
In this section, the authors investigate the presence of rare UNC93B1 variants in patients diagnosed with childhood-onset systemic lupus erythematosus (SLE). This inquiry is prompted by recent findings that link rare genetic variants in the TLR7 gene to the onset of SLE in pediatric populations. The study aims to determine whether similar genetic anomalies in UNC93B1 contribute to the pathogenesis of childhood-onset SLE, thereby expanding the understanding of genetic factors involved in this autoimmune condition.
Discussion
The study investigates the role of rare variants in the UNC93B1 gene, specifically V117L and T314A, in driving inflammation associated with childhood-onset systemic lupus erythematosus (SLE). Using an in vitro model of THP-1 monocytes, the researchers demonstrated that these variants lead to the upregulation of type I interferon (IFN) and inflammatory cytokines, including IL-6, IL-8, and TNF, through the activation of TLR7/-8 and IRAK1/-4 signaling pathways. RNA sequencing revealed that several upregulated genes are linked to disease activity in lupus, indicating a significant role for UNC93B1 variants in immune dysregulation.
To further validate these findings, the study employed a mouse model with the UNC93B1 V117L mutation, which exhibited symptoms consistent with lupus, including weight loss, splenomegaly, and increased autoantibody production. Histopathological analyses revealed significant organ damage, and molecular assessments indicated heightened activation of the TLR7 signaling pathway. The results suggest that UNC93B1 V117L not only contributes to the pathogenesis of childhood-onset SLE but also serves as a potential therapeutic target, particularly through the modulation of IRAK1/-4 signaling pathways. Overall, the findings underscore the importance of UNC93B1 variants in the inflammatory processes underlying SLE and highlight avenues for targeted therapies.