DOI: https://doi.org/10.1038/s41418-025-01533-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40707783
تاريخ النشر: 2025-07-24
المؤلف: Chi Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: سرطان، الدهون، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة دور اللاكتيل في الهيستون، وتحديداً لاكتيل ليسين 9 في الهيستون H3 (H3K9la)، في تقدم سرطان القولون والمستقيم (CRC) المتحور KRAS. يظهر المؤلفون أن KRAS المتحور يعزز مستويات H3K9la، مما يؤدي إلى زيادة اللاكتيل في أنسجة CRC وخطوط الخلايا مقارنةً بنظائرها من النوع البري KRAS. ترتبط هذه الزيادة في اللاكتيل بتوقعات سيئة للمرضى ومراحل متقدمة من المرض. علاوة على ذلك، وُجد أن تثبيط اللاكتيل وH3K9la يقلل من تكاثر خلايا CRC وهجرتها.
من الناحية الآلية، تكشف الدراسة أن KRAS المتحور يزيد من تعبير GRAMD1A عن طريق زيادة مستويات H3K9la، مما يعزز بدوره إمكانية الوصول إلى الكروماتين. يعزز هذا الزيادة في GRAMD1A من استقلاب الكوليسترول، مما يسهل نمو CRC وانتشاره. أدى التثبيط المستهدف لـ H3K9la أو GRAMD1A إلى تقليل نمو الورم بشكل كبير في نماذج الزرع المشتقة من المرضى (PDX). بشكل عام، تسلط النتائج الضوء على H3K9la كأحد التعديلات الوراثية الحرجة في تقدم CRC المتحور KRAS، مما يشير إلى إمكانيته كهدف علاجي وعلامة بيولوجية للتنبؤ لمرضى CRC.
مقدمة
يعتبر سرطان القولون والمستقيم (CRC) قضية صحية عالمية هامة، حيث إنه ثالث أكثر أنواع السرطان انتشاراً ويتسبب في حوالي 8.5% من الوفيات المرتبطة بالسرطان. على الرغم من التقدم في العلاج، لا تزال التحديات مثل التكرار والانتشار قائمة، خاصة في الحالات التي تتضمن طفرات في الجين الورمي KRAS، والتي تحدث في حوالي 40% من مرضى CRC. ترتبط هذه الطفرات بمقاومة العلاجات، وضعف تمايز الورم، وانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة. أظهرت الأبحاث التي استخدمت نماذج الفئران المعدلة وراثياً أن KRAS المتحور يعزز تقدم الورم ويحفز إعادة برمجة الأيض، مما يعزز بشكل ملحوظ من التحلل السكري وإنتاج اللاكتات في خلايا CRC.
تدرس هذه الدراسة دور اللاكتيل في الهيستون، وتحديداً لاكتيل ليسين 9 في الهيستون H3 (H3K9la)، في CRC المتحور KRAS. وُجد أن مستويات اللاكتيل وH3K9la المرتفعة ترتبط بتوقعات سيئة ومراحل متقدمة من المرض. أظهر الآلية أن KRAS المتحور يزيد من H3K9la عند مُروج GRAMD1A، مما يعزز إمكانية الوصول إلى الكروماتين ويعزز تعبير GRAMD1A، الذي يرتبط باستقلاب الكوليسترول وتقدم CRC. أدى تثبيط H3K9la أو GRAMD1A إلى قمع نمو الورم بشكل فعال في نماذج الزرع المشتقة من المرضى، مما يشير إلى أن استهداف هذه المسارات قد يقدم استراتيجية علاجية جديدة لسرطان CRC المتحور KRAS.
الطرق
تشير القسم المعنون “الطرق” إلى أن البحث يستخدم مجموعة متنوعة من المنهجيات، مع توفر تفاصيل إضافية في المعلومات التكميلية. وهذا يشير إلى أن الدراسة قد تتضمن تقنيات تجريبية أو تحليلية معقدة يتم توضيحها في المواد التكميلية، مما يسمح بفهم أكثر شمولاً للطرق المستخدمة. تؤكد إضافة المعلومات التكميلية على أهمية الشفافية وقابلية التكرار في عملية البحث.
النتائج
تشير نتائج هذه الدراسة إلى أن سرطان القولون والمستقيم المتحور KRAS يتميز بمستويات مرتفعة بشكل ملحوظ من لاكتيل الليسين، والتي ترتبط بتوقعات سيئة لبقاء المرضى. أظهر صبغ المناعة الفلورية لـ 130 عينة من أنسجة CRC و37 عينة من أنسجة القولون الطبيعية أن مستويات اللاكتيل (Pan-Kla) كانت أعلى بكثير في CRC المتحور KRAS مقارنةً بـ CRC من النوع البري KRAS والأنسجة الطبيعية. كانت هذه الزيادة في اللاكتيل مرتبطة بمراحل سريرية متقدمة وعملت كمؤشر مستقل للبقاء. بالإضافة إلى ذلك، أكدت تحليل الغربي على ارتفاع اللاكتيل في خطوط خلايا CRC مقارنةً بخط خلايا الظهارة المعوية الطبيعية (HIEC-6)، محددةً الهيستون H3 كالبروتين الرئيسي الذي تم لاكتيله.
مع التركيز على لاكتيل ليسين 9 في الهيستون H3 (H3K9la)، أظهر صبغ المناعة الفلورية الإضافي لـ 165 عينة من أنسجة CRC و32 عينة من أنسجة القولون الطبيعية أن مستويات H3K9la كانت أعلى بشكل ملحوظ في أنسجة CRC المتحورة KRAS مقارنةً بالأنسجة من النوع البري والأنسجة الطبيعية. على غرار مستويات اللاكتيل العامة، كانت مستويات H3K9la المرتفعة مرتبطة بتوقعات بقاء أسوأ ومراحل متقدمة من المرض، مما يعزز إمكانيته كمؤشر مستقل للتنبؤ. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى وجود ارتباط قوي بين زيادة اللاكتيل، وخاصة H3K9la، وطفرات KRAS، والتوقعات السلبية في مرضى CRC.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون دور طفرات KRAS في تقدم سرطان القولون والمستقيم (CRC) من خلال تنظيم اللاكتيل في الهيستون، وتحديداً H3K9la. وجدوا أن طفرات KRAS أدت إلى زيادة إنتاج اللاكتات، مما زاد بدوره من مستويات H3K9la دون تغيير ملحوظ في تعبير الإنزيمات الرئيسية المعنية في اللاكتيل. أظهر H3K9la المرتفع أنه يعزز نسخ GRAMD1A، وهو ناقل للكوليسترول، من خلال زيادة إمكانية الوصول إلى الكروماتين في منطقة مُروجه. كانت هذه الآلية مرتبطة بتحسين استقلاب الكوليسترول، مما سهل تكاثر خلايا CRC وهجرتها. أدى تثبيط تعبير H3K9la أو GRAMD1A إلى قمع نمو الورم في نماذج الزرع المشتقة من المرضى، مما يبرز إمكانيتهما كأهداف علاجية في CRC المتحور KRAS.
تؤكد النتائج على أهمية KRAS في تعديل التعديلات الوراثية التي تدفع التقدم الخبيث في CRC. من خلال توضيح العلاقة بين طفرات KRAS، وإنتاج اللاكتات، واللاكتيل في الهيستون، تقدم الدراسة رؤى جديدة حول المشهد الأيضي والوراثي في CRC، مما يشير إلى أن استهداف هذه المسارات قد يقدم استراتيجيات علاجية جديدة لإدارة الأورام المدفوعة بـ KRAS.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41418-025-01533-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40707783
Publication Date: 2025-07-24
Author(s): Chi Zhang et al.
Primary Topic: Cancer, Lipids, and Metabolism
Overview
This study investigates the role of histone lactylation, specifically H3 lysine 9 lactylation (H3K9la), in the progression of KRAS mutant colorectal cancer (CRC). The authors demonstrate that mutant KRAS enhances H3K9la levels, leading to increased lactylation in CRC tissues and cell lines compared to KRAS wild-type counterparts. This elevation in lactylation correlates with poor patient prognosis and advanced disease stages. Furthermore, the inhibition of lactylation and H3K9la was found to suppress CRC cell proliferation and migration.
Mechanistically, the study reveals that mutant KRAS upregulates the expression of GRAMD1A by increasing H3K9la levels, which in turn enhances chromatin accessibility. This upregulation of GRAMD1A promotes cholesterol metabolism, facilitating CRC growth and metastasis. Targeted inhibition of H3K9la or GRAMD1A significantly reduced tumor growth in patient-derived xenograft (PDX) models. Overall, the findings highlight H3K9la as a critical epigenetic modification in KRAS mutant CRC progression, suggesting its potential as a therapeutic target and a prognostic biomarker for CRC patients.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) is a significant global health concern, being the third most prevalent cancer and responsible for approximately 8.5% of cancer-related deaths. Despite advancements in treatment, challenges such as recurrence and metastasis persist, particularly in cases involving mutations in the KRAS oncogene, which occur in about 40% of CRC patients. These mutations are linked to resistance to therapies, poor tumor differentiation, and decreased survival rates. Research utilizing genetically engineered mouse models has demonstrated that mutant KRAS promotes tumor progression and induces metabolic reprogramming, notably enhancing glycolysis and lactate production in CRC cells.
This study investigates the role of histone lactylation, specifically histone H3 lysine 9 lactylation (H3K9la), in KRAS mutant CRC. Elevated levels of lactylation and H3K9la were found to correlate with poor prognosis and advanced disease stages. The mechanism revealed that mutant KRAS increases H3K9la at the GRAMD1A promoter, enhancing chromatin accessibility and promoting GRAMD1A expression, which is implicated in cholesterol metabolism and CRC progression. Inhibition of H3K9la or GRAMD1A effectively suppressed tumor growth in patient-derived xenograft models, suggesting that targeting these pathways may offer a novel therapeutic strategy for KRAS mutant CRC.
Methods
The section titled “Methods” indicates that the research employs a variety of methodologies, with additional details available in the Supplementary Information. This suggests that the study may involve complex experimental or analytical techniques that are elaborated upon in supplementary materials, allowing for a more comprehensive understanding of the methods used. The inclusion of supplementary information underscores the importance of transparency and reproducibility in the research process.
Results
The results of this study indicate that KRAS mutant colorectal cancer (CRC) is characterized by significantly elevated levels of lysine lactylation, which correlates with poor patient survival. Immunofluorescence staining of 130 CRC tissues and 37 normal colon tissues revealed that lactylation levels (Pan-Kla) were markedly higher in KRAS mutant CRC compared to KRAS wild-type CRC and normal tissues. This increased lactylation was associated with advanced clinical stages and served as an independent predictor of survival. Additionally, western blot analysis confirmed elevated lactylation in CRC cell lines relative to a normal intestinal epithelial cell line (HIEC-6), identifying histone H3 as the primary lactylated protein.
Focusing on histone H3 lysine 9 lactylation (H3K9la), further immunofluorescence staining of 165 CRC tissues and 32 normal colon tissues demonstrated that H3K9la levels were significantly higher in KRAS mutant CRC tissues compared to wild-type and normal tissues. Similar to overall lactylation levels, higher H3K9la was associated with poorer survival outcomes and advanced disease stages, reinforcing its potential as an independent prognostic marker. These findings collectively suggest a strong association between increased lactylation, particularly H3K9la, KRAS mutations, and adverse prognoses in CRC patients.
Discussion
In this study, the authors investigated the role of KRAS mutations in colorectal cancer (CRC) progression through the regulation of histone lactylation, specifically H3K9la. They found that KRAS mutations led to increased lactate production, which subsequently elevated H3K9la levels without significantly altering the expression of key enzymes involved in lactylation. The elevated H3K9la was shown to enhance the transcription of GRAMD1A, a cholesterol transporter, by increasing chromatin accessibility at its promoter region. This mechanism was linked to enhanced cholesterol metabolism, which facilitated CRC cell proliferation and migration. Inhibition of H3K9la or GRAMD1A expression suppressed tumor growth in patient-derived xenograft models, highlighting their potential as therapeutic targets in KRAS-mutant CRC.
The findings underscore the importance of KRAS in modulating epigenetic modifications that drive malignant progression in CRC. By elucidating the relationship between KRAS mutations, lactate production, and histone lactylation, the study provides new insights into the metabolic and epigenetic landscape of CRC, suggesting that targeting these pathways could offer novel therapeutic strategies for managing KRAS-driven tumors.