DOI: https://doi.org/10.1186/s13148-024-01682-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38812044
تاريخ النشر: 2024-05-29
المؤلف: Yue Hu وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
يُعزى انتعاش الاهتمام بحمض اللبنيك، الذي يُنظر إليه تقليديًا كمنتج ثانوي استقلابي من التحلل السكري، إلى دوره في بيولوجيا الأورام، خاصة بعد تحديد تأثير واربورغ. كشفت الدراسات الحديثة أن حمض اللبنيك لا يعزز تكوين الأوعية الدموية فحسب، بل يعيق أيضًا وظيفة خلايا المناعة داخل بيئات الأورام الدقيقة. ومن الاكتشافات المهمة هو تحديد عملية اللاكتيل، وهي تعديل ما بعد الترجمة جديد يتم تحفيزه بواسطة حمض اللبنيك، والذي يعد ضروريًا لتنظيم عمليات خلوية متنوعة. تستعرض هذه المقالة آليات اللاكتيل، بما في ذلك الإنزيمات المعنية في إضافته وإزالته، وتناقش أدواره الفسيولوجية عبر كائنات حية مختلفة، مع التأكيد على تداعياته المحتملة في السرطان وأمراض أخرى.
لا يزال استكشاف اللاكتيل البروتيني في مراحله المبكرة، مع بقاء العديد من الأسئلة الحرجة دون إجابة. تشمل المجالات الرئيسية للبحث المستقبلي تحديد ما إذا كانت اللاكتيل نتيجة مباشرة لارتفاع مستويات اللاكتات أو إذا كانت منظمة بدقة، وتحديد الركائز المباشرة والإنزيمات المعنية في اللاكتيل، وفهم التفاعل بين اللاكتيل وتعديلات ما بعد الترجمة الأخرى. علاوة على ذلك، فإن إنشاء خرائط شاملة للاكتيل من خلال أساليب البروتيوميات في خلايا الإنسان والفأر أمر ضروري لتعزيز المعرفة في هذا المجال. تشير النتائج إلى أن استهداف اللاكتيل قد يقدم استراتيجيات علاجية جديدة لعلاج السرطان وأمراض أخرى، مما يبرز الحاجة إلى مواصلة التحقيق في الأهمية البيولوجية للاكتيل البروتيني وآلياته التنظيمية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الفهم المتطور لحمض اللبنيك، الذي يُنظر إليه تقليديًا كمنتج نفايات استقلابي من التحلل السكري في ظل ظروف نقص الأكسجين. أبرزت اكتشافات أوتو واربورغ في أوائل القرن العشرين أن خلايا الورم تستخدم التحلل السكري بشكل تفضيلي لإنتاج الطاقة، حتى في وجود الأكسجين، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج حمض اللبنيك – وهو ظاهرة تُسمى تأثير واربورغ. وسعت الدراسات الحديثة دور حمض اللبنيك إلى ما هو أبعد من مجرد حالة منتج ثانوي، كاشفة عن مشاركته في وظائف بيولوجية متنوعة، بما في ذلك كونه مصدرًا للطاقة، وتعزيز تكوين الأوعية الدموية في الأورام، وتثبيط الاستجابات المناعية في بيئة الورم الدقيقة، والعمل كجزيء إشارة للتواصل الخلوي.
تؤكد الورقة على الحاجة إلى مزيد من الاستكشاف للآليات الجزيئية التي تكمن وراء هذه الوظائف المتنوعة لحمض اللبنيك. تقدم مفهوم اللاكتيل الهيستوني، وهو تعديل ما بعد الترجمة جديد تم تحديده بواسطة زانغ وآخرين في عام 2019، حيث يتم ربط حمض اللبنيك تساهميًا بمخلفات ليسين الهيستون، مما يؤثر على التعبير الجيني في البلعميات. تهدف الأطروحة إلى تقديم نظرة شاملة على اللاكتيل البروتيني، بما في ذلك اكتشافه، والإنزيمات المعنية في تعديله، وتداعياته الفسيولوجية والمرضية، مما يوفر رؤى جديدة حول آليات الأمراض واستراتيجيات العلاج المحتملة.
نقاش
تناقش هذه القسم المجال الناشئ للاكتيل البروتيني، وهو تعديل ما بعد الترجمة الذي تم تحديده بواسطة زهاو وآخرين وجاليغان وآخرين في عامي 2019 و2020. استخدم زهاو وآخرون مطيافية الكتلة لكشف اللاكتيل في ليسين الهيستون، مما يشير إلى أنه عملية إنزيمية تعتمد على اللاكتويل كوانزيم أ (لاكتيل-كوا)، بينما اقترح جاليغان وآخرون آلية غير إنزيمية تتضمن اللاكتويل غلوتاثيون (LGSH). أبرزت كلا الدراستين أهمية اللاكتيل في تنظيم نسخ الجينات والمسارات الاستقلابية، حيث ركز زهاو وآخرون على الهيستونات وجاليغان وآخرون على الإنزيمات الاستقلابية. يوضح تحديد “الكتّاب” و”الممحيات” للاكتيل، مثل الأسيتيل ترانسفيراز الهيستون p300 والفئات I وIII من مزيلات الأسيتيل الهيستون، الآليات التنظيمية لهذا التعديل بشكل أكبر.
بالإضافة إلى ذلك، يتم استكشاف التداعيات الفسيولوجية للاكتيل، خاصةً دوره في تحديد مصير الخلايا، وتطور الأجنة، والتمثيل الغذائي، والنشاط العصبي. لقد أظهر اللاكتيل تأثيره على التعبير الجيني لجينات تعدد القدرات ونشاط الإنزيمات الاستقلابية، مما يشير إلى إمكانيته كآلية تنظيمية في سياقات بيولوجية متنوعة. كما يتناول القسم الأدوار المرضية للاكتيل في الالتهاب وتقدم الأورام، مؤكدًا على مشاركته في الاستجابات المناعية والتكيفات الاستقلابية لخلايا السرطان. بشكل عام، تؤكد النتائج على الأدوار المتعددة للاكتيل في كل من الفسيولوجيا الطبيعية والمرض، مما يقترح طرقًا للبحث المستقبلي في آلياته التنظيمية وإمكاناته العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13148-024-01682-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38812044
Publication Date: 2024-05-29
Author(s): Yue Hu et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
The resurgence of interest in lactic acid, traditionally viewed as a metabolic byproduct of glycolysis, is largely attributed to its role in tumor biology, particularly following the identification of the Warburg effect. Recent studies have revealed that lactic acid not only promotes angiogenesis but also impairs immune cell function within tumor microenvironments. A significant finding is the identification of lactylation, a novel posttranslational modification induced by lactic acid, which is crucial for regulating various cellular processes. This article reviews the mechanisms of lactylation, including the enzymes involved in its addition and removal, and discusses its physiological roles across different organisms, emphasizing its potential implications in cancer and other diseases.
The exploration of protein lactylation is still in its early stages, with several critical questions remaining unanswered. Key areas for future research include determining whether lactylation is a direct consequence of elevated lactate levels or if it is tightly regulated, identifying the direct substrates and enzymes involved in lactylation, and understanding the interplay between lactylation and other posttranslational modifications. Furthermore, establishing comprehensive lactylation maps through proteomic approaches in human and mouse cells is essential for advancing knowledge in this field. The findings suggest that targeting lactylation could offer new therapeutic strategies for cancer treatment and other diseases, highlighting the need for continued investigation into the biological significance of protein lactylation and its regulatory mechanisms.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the evolving understanding of lactic acid, traditionally viewed as a metabolic waste product of glycolysis under hypoxic conditions. Otto Warburg’s early 20th-century findings highlighted that tumor cells preferentially utilize glycolysis for energy production, even in the presence of oxygen, leading to increased lactic acid production—a phenomenon termed the Warburg effect. Recent studies have expanded the role of lactic acid beyond mere byproduct status, revealing its involvement in various biological functions, including serving as an energy source, promoting tumor angiogenesis, inhibiting immune responses in the tumor microenvironment, and acting as a signaling molecule for cellular communication.
The paper emphasizes the need for further exploration of the molecular mechanisms underlying these diverse functions of lactic acid. It introduces the concept of histone lactylation, a novel posttranslational modification identified by Zhang et al. in 2019, where lactic acid is covalently attached to histone lysine residues, influencing gene expression in macrophages. The thesis aims to provide a comprehensive overview of protein lactylation, including its discovery, the enzymes involved in its modification, and its physiological and pathological implications, thereby offering new insights into disease mechanisms and potential therapeutic strategies.
Discussion
The section discusses the emerging field of protein lactylation, a posttranslational modification identified by Zhao et al. and Galligan et al. in 2019 and 2020. Zhao et al. utilized mass spectrometry to reveal histone lysine lactylation, suggesting it is an enzymatic process dependent on lactoyl coenzyme A (lactyl-CoA), while Galligan et al. proposed a non-enzymatic mechanism involving lactoyl glutathione (LGSH). Both studies highlighted the significance of lactylation in regulating gene transcription and metabolic pathways, with Zhao et al. focusing on histones and Galligan et al. on metabolic enzymes. The identification of “writers” and “erasers” of lactylation, such as the histone acetyltransferase p300 and class I and III histone deacetylases, further elucidates the regulatory mechanisms of this modification.
Additionally, the physiological implications of lactylation are explored, particularly its role in cell fate determination, embryonic development, metabolism, and neuronal activity. Lactylation has been shown to influence pluripotency gene expression and metabolic enzyme activity, indicating its potential as a regulatory mechanism in various biological contexts. The section also addresses the pathological roles of lactylation in inflammation and tumor progression, emphasizing its involvement in immune responses and the metabolic adaptations of cancer cells. Overall, the findings underscore the multifaceted roles of lactylation in both normal physiology and disease, suggesting avenues for future research into its regulatory mechanisms and therapeutic potential.