DOI: https://doi.org/10.3389/fchem.2026.1794525
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42245826
تاريخ النشر: 2026-05-20
المؤلف: K. B. Gayathri وآخرون
الموضوع الرئيسي: نظرية الرسوم البيانية وتطبيقاتها
نظرة عامة
في هذه الدراسة، يستكشف المؤلفون التفاعلات الجزيئية بين الأستيل كولينستراز (AChE) ودواء الزهايمر دونيبيزيل من خلال إطار عمل نظري رسومي. قاموا بإنشاء رسوم بيانية جزيئية لـ AChE، ودونيبيزيل، ومجمعهما المرتبط، وحساب مؤشرات طوبولوجية قائمة على الدرجة وقيم إنتروبيا شانون المقابلة. تكشف النتائج عن زيادة متسقة في الإنتروبيا عبر جميع المؤشرات للمجمع المرتبط مقارنة بالأشكال غير المرتبطة، مما يشير إلى زيادة الاضطراب الطوبولوجي والتنوع عند الارتباط. ومن الجدير بالذكر أن مؤشرات مثل مؤشر زغرب الأول، ومؤشر الاتصال بين الذرات والروابط، ومؤشر راندك قد التقطت هذه الاتجاهات بفعالية، مما يبرز إمكانية الإنتروبيا كأداة حسابية فعالة لتقييم التفاعلات الجزيئية الحيوية.
تؤكد الخاتمة على جدوى استخدام إنتروبيا نظرية الرسوم البيانية للتحقيق في التعقيد الهيكلي للجزيئات الحيوية وتفاعلاتها. تشير الزيادة الملحوظة في إنتروبيا شانون للمجمع المرتبط إلى إعادة تنظيم هيكلية كبيرة بسبب ارتباط الجزيء، مدعومة بتغيرات في أنواع الحواف داخل الرسم البياني الجزيئي. تؤكد هذه الدراسة على أهمية الإنتروبيا المستمدة من الوصف الطوبولوجي كقياس حساس لتوصيف تفاعلات الأدوية والأهداف، مما يوفر رؤى قيمة لتصميم الأدوية القائم على الهيكل وديناميات ارتباط البروتين والجزيء في تطوير الأدوية والكيمياء الحيوية الفيزيائية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث مرض الزهايمر، وهو اضطراب عصبي تدريجي يتميز بالتدهور المعرفي بسبب التغيرات الجزيئية في خلايا الدماغ. يتم التأكيد على دور الإنزيم الكولينيرجي أستيل كولينستراز (AChE) في تحلل الناقل العصبي أستيل كولين، حيث تساهم وظيفته غير الطبيعية في تقدم المرض. يتم تسليط الضوء على دونيبيزيل، وهو مثبط انتقائي لـ AChE تم تسويقه كأريسيبت، لإمكاناته العلاجية، حيث تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء في عام 1996. فهم التفاعلات الجزيئية بين AChE ودونيبيزيل أمر حاسم لتعزيز تصميم الأدوية، خاصة من خلال عدسة الديناميكا الحرارية والتحليل الهيكلي.
تقترح الورقة نهجًا جديدًا باستخدام نظرية الرسوم البيانية لتقدير الإنتروبيا في التفاعلات الجزيئية الحيوية، والتي تعتمد تقليديًا على محاكاة معقدة. من خلال تمثيل الهياكل الجزيئية كرسوم بيانية، تهدف الدراسة إلى قياس التغيرات الهيكلية والتعقيد أثناء ارتباط الجزيء، مما يوفر رؤى حول التعرف الجزيئي والاستقرار. تؤكد الدراسة على أهمية فهم مواقع الارتباط لتطوير الأدوية وتقترح أن الإطار النظري المقترح يمكن أن يمتد إلى أنظمة بيولوجية أكثر تعقيدًا، مما يساعد في التصميم العقلاني للعلاجات وتعزيز فهمنا لآليات الأدوية وسلوك الجزيئات الحيوية.
الطرق
في هذه الدراسة، تم الحصول على الهياكل البلورية ثلاثية الأبعاد لأستيل كولينستراز (AChE)، ودونيبيزيل، ومجمع AChE-دونيبيزيل من بنك بيانات البروتين (PDB). على وجه التحديد، تم الوصول إلى AChE عبر معرف PDB 4PQ، ومجمع AChE-دونيبيزيل عبر معرف PDB 1EVE، وتم عزل دونيبيزيل كجزيء مرتبط من المجمع الأخير. تم تحليل الهياكل باستخدام MATLAB، حيث تم نمذجة كل هيكل جزيئي كرسوم بيانية جزيئية. تم استخراج الإحداثيات الكارتيزية للذرات، وتم تعريف الروابط بناءً على مسافة إقليدية عتبية قدرها 1.9 Å، وفقًا للمعايير المعمول بها.
تم بناء مصفوفة مجاورة لكل مركب، مما يسمح بحساب درجة كل رأس، والتي تتوافق مع عدد الجيران المتصلين مباشرة. للتحقيق في التفاعلات الجزيئية، تم إجراء تقسيم الحواف بناءً على درجات الذرات، وتم حساب مؤشرات طوبولوجية متنوعة باستخدام كود MATLAB مخصص. تم تقييم هذه المؤشرات لرسوم البروتين، والجزيء المرتبط، والمجمع لتقييم التغيرات في الطوبولوجيا الجزيئية عند ارتباط الجزيء. بالإضافة إلى ذلك، تم تقريب الإنتروبيا من توزيع تقسيمات الحواف، مما يوفر رؤى حول محتوى المعلومات الهيكلية وتعقيد الرسوم البيانية الجزيئية قبل وبعد التفاعل.
النتائج
في هذا القسم، يقدم المؤلفون نتائج عددية تتعلق بتقسيم الحواف في الرسوم البيانية الجزيئية، مع التركيز بشكل خاص على أستيل كولينستراز (AChE)، ودونيبيزيل، ومجمعهما المرتبط. تم تصنيف الحواف بناءً على أزواج الدرجات لنقاط نهايتها، مما يساعد في تقدير البيئات المحلية للارتباط. يتم تلخيص تكرار أنواع الحواف للجزيئات المذكورة في الجدول 1. لتقييم التعقيد الهيكلي وأنماط الارتباط، تم حساب مؤشرات طوبولوجية متنوعة قائمة على الدرجة، تعكس جوانب مختلفة من الاتصال الجزيئي. تشير النتائج، المعروضة في الجدول 2 والمصورة في الشكل 4، إلى أن ارتباط الجزيء يغير بشكل كبير الخصائص الطوبولوجية للبروتين.
توفر قيم إنتروبيا شانون المستمدة من هذه المؤشرات مقياسًا كميًا لتعقيد الهيكل الجزيئي. كما هو موضح في الجدول 3 والشكل 5، أظهر المجمع المرتبط قيم إنتروبيا أعلى عبر جميع المؤشرات مقارنة بالمكونات الفردية. على سبيل المثال، زادت إنتروبيا مؤشر الاتصال بين الذرات والروابط (ABC) من 8.3430 لـ AChE و3.4334 لدونيبيزيل إلى 8.3816 للمجمع، مما يشير إلى زيادة تنوع نوع الحواف وعدم الانتظام الطوبولوجي عند ارتباط الجزيء. تشير هذه الزيادة إلى أن ربط الجزيئات يقدم تكوينات حواف جديدة وتوزيعات أزواج درجات، خاصة حول الموقع النشط، مما يؤدي إلى محتوى معلومات هيكلية أعلى وعدم انتظام يتميز به التكوينات النشطة بيولوجيًا. يمكن حساب إنتروبيا الارتباط باستخدام الصيغة: ΔH binding = H Complex – H Protein + H Ligand.
المناقشة
في قسم المناقشة، تسلط الدراسة الضوء على النتائج المهمة المتعلقة بارتباط دونيبيزيل بأستيل كولينستراز (AChE)، والتي تتميز بتغير إنتروبيا سالب ($\Delta H_{\text{binding}} < 0$). تشير القيم السلبية المتسقة لـ $\Delta H_{\text{binding}}$، التي تتراوح من -3.34 إلى -3.39، إلى أن عملية الارتباط تؤدي إلى نظام أكثر ترتيبًا، مما يقلل من حرية التكوين للمجمع. ومن الجدير بالذكر أن أقل انخفاض لوحظ في قياس H HM2 (G) (-3.3438)، بينما تم تسجيل أكبر انخفاض في H ABC (G) (-3.3948). يشير هذا الانخفاض في الإنتروبيا إلى تفاعلات قوية وانتقائية بين الدواء والمستقبل، مما يعزز موثوقية الإنتروبيا المستمدة من المؤشرات الطوبولوجية المقسمة حسب الحواف كموصوف للتغيرات الناتجة عن التفاعل في الأنظمة الجزيئية الحيوية. تؤكد الخاتمة على التطبيق المبتكر للإنتروبيا المستندة إلى نظرية الرسوم البيانية في تحليل التعقيد الهيكلي للجزيئات الحيوية وتفاعلاتها. من خلال نمذجة AChE، ودونيبيزيل، ومجمعهما المرتبط كرسوم بيانية جزيئية، قامت الدراسة بقياس التغيرات في التنظيم الهيكلي عند ارتباط الجزيء. تشير الزيادة في إنتروبيا شانون عبر جميع المؤشرات للمجمع المرتبط إلى زيادة في عدم الانتظام الطوبولوجي والتنوع، مما يعكس إعادة تنظيم هيكلية كبيرة بسبب الارتباط الجزيئي. تؤكد هذه النتائج على إمكانية استخدام الوصف الطوبولوجي كقياسات حساسة وفعالة حسابيًا لتوصيف التفاعلات، وتقييم فعالية الجزيئات المرتبطة، وتصميم الأدوية العقلانية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fchem.2026.1794525
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42245826
Publication Date: 2026-05-20
Author(s): K. B. Gayathri et al.
Primary Topic: Graph theory and applications
Overview
In this study, the authors explore the molecular interactions between acetylcholinesterase (AChE) and the Alzheimer’s drug donepezil through a graph-theoretical framework. They constructed molecular graphs for AChE, donepezil, and their docked complex, calculating degree-based topological indices and corresponding Shannon entropy values. The findings reveal a consistent increase in entropy across all indices for the docked complex compared to the unbound forms, indicating enhanced topological disorder and variability upon binding. Notably, indices such as the First Zagreb Index, Atom-Bond Connectivity Index, and Randić Index effectively captured this trend, highlighting the potential of entropy as a computationally efficient tool for assessing biomolecular interactions.
The conclusion emphasizes the novelty of employing graph-theoretical entropy to investigate the structural complexity of biomolecules and their interactions. The observed increase in Shannon entropy for the docked complex signifies substantial structural reorganization due to ligand binding, supported by changes in edge types within the molecular graph. This research underscores the relevance of entropy derived from topological descriptors as a sensitive measure for drug-target interaction profiling, offering valuable insights for structure-based drug design and the energetics of protein-ligand binding in drug development and biophysical chemistry.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Alzheimer’s disease, a progressive neurological disorder characterized by cognitive decline due to molecular changes in brain cells. The role of the cholinergic enzyme acetylcholinesterase (AChE) in the hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine is emphasized, as its dysfunction contributes to the disease’s progression. Donepezil, a selective AChE inhibitor marketed as Aricept, is highlighted for its therapeutic potential, having been approved by the FDA in 1996. Understanding the molecular interactions between AChE and donepezil is crucial for enhancing drug design, particularly through the lens of thermodynamics and structural analysis.
The paper proposes a novel approach using graph theory to estimate entropy in biomolecular interactions, which traditionally relies on complex simulations. By representing molecular structures as graphs, the study aims to quantify structural changes and complexity during ligand binding, thereby providing insights into molecular recognition and stability. The research underscores the importance of understanding binding sites for drug development and suggests that the proposed graph-theoretical framework could extend to more complex biological systems, ultimately aiding in the rational design of therapeutics and enhancing our understanding of drug mechanisms and biomolecular behavior.
Methods
In this study, the three-dimensional crystallographic structures of acetylcholinesterase (AChE), donepezil, and the AChE-donepezil complex were obtained from the Protein Data Bank (PDB). Specifically, AChE was accessed via PDB ID 4PQ, the AChE-donepezil complex via PDB ID 1EVE, and donepezil was isolated as the ligand from the latter complex. The structures were analyzed using MATLAB, where each molecular structure was modeled as a molecular graph. The Cartesian coordinates of the atoms were extracted, and bonds were defined based on a threshold Euclidean distance of 1.9 Å, following established criteria.
An adjacency matrix was constructed for each compound, allowing for the computation of the degree of each vertex, which corresponds to the number of directly connected neighbors. To investigate molecular interactions, edge partitioning was performed based on atomic degrees, and various topological indices were calculated using custom MATLAB code. These indices were evaluated for the protein, ligand, and complex graphs to assess changes in molecular topology upon ligand binding. Additionally, entropy was approximated from the distribution of edge partitions, providing insights into the structural information content and complexity of the molecular graphs before and after interaction.
Results
In this section, the authors present numerical results related to the partitioning of edges in molecular graphs, specifically focusing on acetylcholinesterase (AChE), donepezil, and their docked complex. The edges were categorized based on the degree pairs of their endpoints, which aids in estimating local bonding environments. The frequency of edge types for the mentioned molecules is summarized in Table 1. To assess structural complexity and bonding patterns, various degree-based topological indices were computed, reflecting different aspects of molecular connectivity. The results, displayed in Table 2 and illustrated in Figure 4, indicate that ligand binding significantly alters the topological characteristics of the protein.
The Shannon entropy values derived from these indices provide a quantitative measure of molecular structural complexity. As shown in Table 3 and Figure 5, the docked complex exhibited higher entropy values across all indices compared to the individual components. For example, the Atom Bond Connectivity (ABC) index entropy increased from 8.3430 for AChE and 3.4334 for donepezil to 8.3816 for the complex, suggesting enhanced edge type diversity and topological irregularity upon ligand binding. This increase indicates that molecular docking introduces new edge configurations and degree pair distributions, particularly around the active site, leading to a higher structural information content and nonuniformity characteristic of biologically active conformations. The binding entropy can be calculated using the formula: ΔH binding = H Complex – H Protein + H Ligand.
Discussion
In the discussion section, the research highlights the significant findings regarding the binding of donepezil to acetylcholinesterase (AChE), characterized by a negative entropy change ($\Delta H_{\text{binding}} < 0$). The consistently negative values of $\Delta H_{\text{binding}$, ranging from -3.34 to -3.39, indicate that the binding process leads to a more ordered system, thereby reducing the conformational freedom of the complex. Notably, the least reduction was observed in the H HM2 (G) measurement (-3.3438), while the most substantial decline was recorded in H ABC (G) (-3.3948). This entropy decrease suggests robust and selective drug-receptor interactions, reinforcing the reliability of entropy derived from edge-partitioned topological indices as a descriptor for interaction-induced changes in biomolecular systems. The conclusion emphasizes the innovative application of graph-theoretical entropy in analyzing the structural complexity of biomolecules and their interactions. By modeling AChE, donepezil, and their docked complex as molecular graphs, the study measured alterations in structural organization upon ligand binding. The increase in Shannon entropy across all indices for the docked complex indicates a rise in topological irregularity and heterogeneity, reflecting significant structural reorganization due to molecular binding. These findings underscore the potential of topological descriptors as sensitive and computationally efficient measures for interaction profiling, ligand efficacy assessment, and rational drug design.