DOI: https://doi.org/10.1002/jimd.70031
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40320765
تاريخ النشر: 2025-05-01
المؤلف: Sherry Fang وآخرون
الموضوع الرئيسي: العناصر النزرة في الصحة
نظرة عامة
فرط المنغنيز الدموي مع خلل التوتر 1 و 2 (HMNDYT1 و HMNDYT2) هي اضطرابات نادرة وراثية متنحية مرتبطة بمتغيرات مرضية في جينات ناقل المنغنيز SLC30A10 و SLC39A14. تؤدي هذه الحالات إلى ضعف امتصاص المنغنيز وإخراجه، مما يؤدي إلى تراكم المنغنيز في العقد القاعدية وخلل التوتر-باركنسون المبكر في الطفولة. يرتبط HMNDYT1 أيضًا بمضاعفات الكبد مثل تليف الكبد، كثرة الكريات الحمراء، ونقص مخازن الحديد. تشمل مؤشرات التشخيص مستويات مرتفعة من المنغنيز في الدم ونتائج تصوير بالرنين المغناطيسي المميزة التي تظهر فرط شدة T1 في العقد القاعدية. خيارات العلاج الحالية محدودة بالعلاج بالتChelation والمكملات الحديدية، والتي يمكن أن تمنع تقدم المرض.
تقدم الورقة توصيات توافق الخبراء تهدف إلى تحسين تشخيص وعلاج ومراقبة المرضى المصابين بـ HMNDYT1 و HMNDYT2. نظرًا لندرة هذه الاضطرابات والوعي المحدود بين الأطباء، خاصة فيما يتعلق بخصائصها المميزة في التصوير بالرنين المغناطيسي، فإن التوصيات ضرورية لتسهيل التشخيص المبكر وتحسين النتائج السريرية. تم تطوير التوافق من قبل مجموعة متعددة التخصصات من 13 خبيرًا دوليًا ويؤكد على الحاجة إلى بروتوكولات موحدة في الإدارة السريرية. مع انتشار تسلسل الجيل التالي، من المتوقع زيادة في الحالات المشخصة. قد تعزز التطورات المستقبلية في العلاج، بما في ذلك العلاجات الجينية ومواد chelators الخاصة بالمنغنيز، نتائج المرضى بشكل أكبر. من الضروري التقييم المستمر لهذه التوصيات، خاصة في سياق غياب التجارب السريرية لمثل هذه الأمراض النادرة للغاية.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة الدور الحاسم للمنغنيز كعنصر معدني أساسي في فسيولوجيا الدماغ والتمثيل الغذائي، مع التأكيد على أهمية توازنه. يمكن أن تؤدي عدم التنظيم إلى نقص المنغنيز أو زيادة، وكلاهما يمثل مخاطر صحية. وقد حددت الأبحاث الحديثة شبكة من ناقلات Solute Carrier (SLC)، وخاصة SLC30A10 و SLC39A8 و SLC39A14، التي تعد جزءًا لا يتجزأ من نقل المنغنيز في خلايا الكبد والأمعاء. يعمل SLC30A10 كناقل إخراج، مما يسهل إخراج المنغنيز، بينما SLC39A8 و SLC39A14 هما ناقلات امتصاص تدير دخول المنغنيز إلى الخلايا. يمكن أن تؤدي المتغيرات المرضية في هذه الناقلات إلى اضطرابات مثل فرط المنغنيز الدموي مع خلل التوتر 1 (HMNDYT1) وخلل التوتر 2 (HMNDYT2)، والتي تتميز بأعراض عصبية وزيادة نظامية في المنغنيز.
تتفصل هذه القسم أكثر في الأعراض السريرية لهذه الاضطرابات، بما في ذلك اضطرابات الحركة التي تشبه المنغنيز، وهي حالة ناتجة عن التعرض البيئي للمنغنيز. يبرز التأثيرات السامة العصبية لتراكم المنغنيز في الدماغ والآليات الجزيئية المرتبطة التي تسهم في السمية العصبية. عادة ما يتضمن التشخيص تصوير الرنين المغناطيسي، الذي يكشف عن أنماط ترسيب المنغنيز المميزة. يتكون العلاج بشكل أساسي من العلاج بالتChelation الوريدي مع إيديتات الكالسيوم ثنائي الصوديوم (Na₂CaEDTA)، على الرغم من الاعتراف بحدوده والحاجة إلى علاجات بديلة. يقترح المؤلفون توصيات توافق لتحسين التشخيص المبكر وإدارة HMNDYT1 و HMNDYT2، بهدف التخفيف من تقدم المرض وتعزيز نتائج المرضى.
طرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح اختيار المواد، بما في ذلك الكواشف والمعدات المحددة، بالإضافة إلى البروتوكولات المتبعة لجمع البيانات وتحليلها. تم هيكلة المنهجية لضمان إمكانية تكرار النتائج وموثوقيتها، مع التأكيد على استخدام تقنيات موحدة حيثما كان ذلك ممكنًا.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم الأساليب الإحصائية المستخدمة في تحليل البيانات، بما في ذلك أي برامج أو أدوات تم استخدامها لتفسير النتائج. الهدف هو تقديم نظرة شاملة تسمح بتقييم صحة النتائج وتسهيل الأبحاث المستقبلية في نفس المجال.
مناقشة
تستعرض قسم المناقشة تطوير رأي توافق الخبراء حول HMNDYT1 و HMNDYT2، وهما مرضان نادران مرتبطان بمتغيرات مرضية في جينات SLC30A10 و SLC39A14، على التوالي. باستخدام منهجية دلفي، تم تشكيل مجموعة خبراء دولية في عام 2021، تضم أطباء من تخصصات مختلفة. تم توزيع استبيان على 111 طبيبًا، مما أسفر عن 31 ردًا على 40 بيانًا بشأن الأمراض. تم تعريف التوافق على أنه اتفاق أو عدم اتفاق بنسبة 66% على الأقل، مع تصنيف التوصيات على أنها “قوية” أو “شرطية” بناءً على مستوى الاتفاق. نظرًا للطبيعة النادرة للغاية لهذه الحالات، فإن الأدلة مستمدة بشكل أساسي من الدراسات الملاحظة وآراء الخبراء، والتي تصنف كأدلة منخفضة الجودة وفقًا لنظام GRADE.
حددت مراجعة الأدبيات المنهجية 31 مقالة ذات صلة سريرية حول الحالات، مؤكدة أن كل من HMNDYT1 و HMNDYT2 تتميز بتراكم المنغنيز في الدماغ، مع تأثير HMNDYT1 أيضًا على الكبد. تشمل النتائج الرئيسية أن مستويات المنغنيز العالية في الدم والأعراض العصبية المحددة، مثل خلل التوتر وباركنسون، شائعة بين الأفراد المتأثرين. يؤكد التوافق على أهمية التشخيص المبكر من خلال تصوير الرنين المغناطيسي للدماغ واختبارات الجينات، خاصة في حالات كثرة الكريات الحمراء غير المفسرة أو أمراض الكبد، ويوصي بمكملات الحديد لمرضى HMNDYT1 لتحسين مستويات الحديد وتقليل امتصاص المنغنيز. بشكل عام، يهدف رأي الخبراء إلى توجيه الأطباء في تشخيص وإدارة هذه الاضطرابات الأيضية المعقدة.
DOI: https://doi.org/10.1002/jimd.70031
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40320765
Publication Date: 2025-05-01
Author(s): Sherry Fang et al.
Primary Topic: Trace Elements in Health
Overview
Hypermanganesaemia with Dystonia 1 and 2 (HMNDYT1 and HMNDYT2) are rare, inherited autosomal recessive disorders linked to pathogenic variants in the manganese transporter genes SLC30A10 and SLC39A14. These conditions result in impaired manganese uptake and excretion, leading to manganese accumulation in the basal ganglia and subsequent childhood-onset dystonia-parkinsonism. HMNDYT1 is additionally associated with liver complications such as cirrhosis, polycythaemia, and depleted iron stores. Diagnostic indicators include elevated blood manganese levels and characteristic MRI findings showing T1 hyperintensity in the basal ganglia. Current treatment options are limited to chelation therapy and iron supplementation, which can prevent disease progression.
The paper presents expert consensus recommendations aimed at improving the diagnosis, treatment, and monitoring of patients with HMNDYT1 and HMNDYT2. Given the rarity of these disorders and the limited awareness among clinicians, particularly regarding their distinctive MRI features, the recommendations are crucial for facilitating early diagnosis and optimizing clinical outcomes. The consensus was developed by a multidisciplinary group of 13 international experts and emphasizes the need for standardized protocols in clinical management. As next-generation sequencing becomes more widespread, an increase in diagnosed cases is anticipated. Future advancements in treatment, including genetic therapies and manganese-specific chelators, may further enhance patient outcomes. Continuous evaluation of these recommendations is necessary, especially in the context of the absence of clinical trials for such ultrarare diseases.
Introduction
The introduction of the paper discusses the critical role of manganese as an essential trace metal in brain physiology and metabolism, emphasizing the importance of its homeostasis. Dysregulation can lead to manganese deficiency or overload, both of which pose health risks. Recent research has identified a network of Solute Carrier (SLC) transporters, particularly SLC30A10, SLC39A8, and SLC39A14, that are integral to manganese transport in hepatocytes and enterocytes. SLC30A10 functions as an efflux transporter, facilitating the excretion of manganese, while SLC39A8 and SLC39A14 are uptake transporters that manage manganese entry into cells. Pathogenic variants in these transporters can lead to disorders such as hypermanganesaemia with dystonia 1 (HMNDYT1) and dystonia 2 (HMNDYT2), characterized by neurological symptoms and systemic manganese overload.
The section further details the clinical manifestations of these disorders, including movement disorders resembling manganism, a condition resulting from environmental manganese exposure. It highlights the neurotoxic effects of manganese accumulation in the brain and the associated molecular mechanisms contributing to neurotoxicity. Diagnosis typically involves MRI imaging, which reveals characteristic manganese deposition patterns. Treatment primarily consists of intravenous chelation therapy with disodium calcium edetate (Na₂CaEDTA), although its limitations and the need for alternative therapies are acknowledged. The authors propose consensus recommendations to improve early diagnosis and management of HMNDYT1 and HMNDYT2, aiming to mitigate disease progression and enhance patient outcomes.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the selection of materials, including specific reagents and equipment, as well as the protocols followed for data collection and analysis. The methodology is structured to ensure reproducibility and reliability of results, emphasizing the use of standardized techniques where applicable.
Additionally, the section may describe statistical methods used for data analysis, including any software or tools utilized to interpret the results. The aim is to provide a comprehensive overview that allows for the assessment of the validity of the findings and facilitates future research in the same domain.
Discussion
The discussion section outlines the development of a consensus expert opinion on HMNDYT1 and HMNDYT2, rare diseases linked to pathogenic variants in the SLC30A10 and SLC39A14 genes, respectively. Utilizing the Delphi methodology, an international expert group was formed in 2021, comprising clinicians from various specialties. A survey was distributed to 111 clinicians, yielding 31 responses on 40 statements regarding the diseases. Consensus was defined as at least 66% agreement or disagreement, with recommendations categorized as “strong” or “conditional” based on the level of agreement. Given the ultrarare nature of these conditions, the evidence is primarily derived from observational studies and expert opinions, classified as low-quality evidence according to the GRADE system.
The systematic literature review identified 31 clinically relevant articles on the conditions, confirming that both HMNDYT1 and HMNDYT2 are characterized by manganese accumulation in the brain, with HMNDYT1 also affecting the liver. Key findings include that high blood manganese levels and specific neurological symptoms, such as dystonia and parkinsonism, are prevalent in affected individuals. The consensus emphasizes the importance of early diagnosis through brain MRI and genetic testing, particularly in cases of unexplained polycythemia or liver disease, and recommends iron supplementation for HMNDYT1 patients to optimize iron levels and reduce manganese absorption. Overall, the expert opinion aims to guide clinicians in the diagnosis and management of these complex metabolic disorders.