DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1517543
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39872539
تاريخ النشر: 2025-01-13
المؤلف: Francesca Conti وآخرون
الموضوع الرئيسي: نقص المناعة والاضطرابات المناعية الذاتية
نظرة عامة
متلازمة تنشيط PI3K دلتا (APDS) هي عجز مناعي أولي يتميز بوجود طفرات في مسار إشارة PI3K، مما يؤدي إلى أنماط ظاهرة إما اكتساب وظيفة أو فقدان وظيفة مرتبطة بأنواع APDS 1 و 2. من المضاعفات الكبيرة لـ APDS هو زيادة خطر الأورام الخبيثة، وخاصة اللمفوما، التي تعتبر السبب الرئيسي للوفيات في المرضى المتأثرين. استراتيجيات إدارة APDS متنوعة وتشمل العلاجات المضادة للميكروبات، والعقاقير المثبطة للمناعة، وزرع خلايا الدم الجذعية، مع اهتمام متزايد بالعلاجات المستهدفة مثل مثبطات PI3K دلتا المحددة.
في هذا الرأي الخبير، يقوم المؤلفون بتقييم حالة لمفوما هودجكين في مريضة شابة تبلغ من العمر 20 عامًا تشارك في تجربة سريرية لعقار لينيوليسيب، وهو مثبط لـ PI3K. تشير النتائج إلى أن تطور اللمفوما مرتبط بشكل أكبر بـ APDS الأساسي بدلاً من علاج لينيوليسيب. تشمل النقاط الرئيسية التي تدعم هذا الاستنتاج: الحاجة إلى علاجات فعالة لإدارة APDS، ارتباط ظهور اللمفوما بخلل المناعة وعدوى EBV بدلاً من لينيوليسيب، والأدلة من الدراسات طويلة الأمد التي تشير إلى ملف أمان مواتٍ لـ لينيوليسيب دون زيادة خطر لمفوما هودجكين. يدعو المؤلفون إلى استمرار البحث لتوضيح العلاقة بين لينيوليسيب وخطر اللمفوما عبر مختلف الفئات السكانية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث متلازمة تنشيط PI3K دلتا (APDS)، وهي اضطراب مناعي أولي يتميز بفرط تنشيط مسار إشارة PI3K، الذي يعد حاسمًا لوظيفة المناعة. يتم تصنيف APDS إلى نوعين: APDS1، الناتج عن طفرات اكتساب وظيفة في جين PIK3CD، و APDS2، الناتج عن طفرات فقدان وظيفة في جين PI3KR1. تشمل الأعراض السريرية لكلا النوعين العدوى المتكررة، وتكاثر اللمفاويات، والاعتلال المعوي، ومضاعفات متنوعة مثل الأورام الخبيثة، مع كون اللمفوما الأكثر انتشارًا. أظهرت مراجعة منهجية أن 12.8% من مرضى APDS أصيبوا بأورام خبيثة، وبشكل رئيسي اللمفوما، مع كون لمفوما الخلايا B الكبيرة المنتشرة (DLBCL) هي النوع الفرعي الأكثر شيوعًا.
تختلف استراتيجيات إدارة APDS بشكل كبير وتشمل العلاجات العرضية، واستبدال الغلوبولين المناعي، وزرع خلايا الدم الجذعية (HSCT)، والتي تُحتفظ للحالات الشديدة بسبب طبيعتها التداخلية. على الرغم من العلاجات المتاحة، تظل معدلات البقاء أقل من المتوسط، مع معدل بقاء يبلغ 74% عند 30 عامًا كما ورد في مراجعة شاملة. تحول الاهتمام مؤخرًا نحو العلاجات المستهدفة، وخاصة مثبطات PI3K دلتا مثل لينيوليسيب، الذي أظهر وعدًا في التجارب السريرية لتحسين خلل المناعة في مرضى APDS. تم اعتماد لينيوليسيب من قبل إدارة الغذاء والدواء للمرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 12 عامًا وما فوق، بينما تواصل الدراسات الحالية تقييم سلامته وفعاليته على المدى الطويل.
مناقشة
في دراسة التمديد المفتوحة المستمرة (OLE) لعقار لينيوليسيب التي تشمل 37 مريضًا يعانون من متلازمة تنشيط فوسفاتيدينوزيتول 3-كيناز دلتا (APDS)، تم الإبلاغ عن حالة لمفوما هودجكين الكلاسيكية (cHL) في مشاركة شابة. على الرغم من الاستجابة العلاجية الكبيرة لـ لينيوليسيب، بما في ذلك تقليل بنسبة 71% في تضخم العقد اللمفاوية و51% في حجم الطحال، عانت المريضة من عدة أحداث سلبية وفجوة علاجية بسبب مشكلات مرتبطة بـ COVID-19 قبل تشخيصها بـ cHL. اعتبر الطبيب المعالج أن اللمفوما غير مرتبطة بـ لينيوليسيب، مشددًا على التاريخ الطبي المعقد للمريضة، بما في ذلك وجود فيروس EBV المستمر وخلل المناعة المميز لـ APDS.
تسلط المناقشة الضوء على أنه بينما يرتبط APDS بزيادة خطر الأورام الخبيثة، وخاصة اللمفوما، فإن الأدلة لا تدعم وجود رابط مباشر بين لينيوليسيب وتطور cHL. تتماشى عوامل مثل تاريخ المريضة من العدوى الفيروسية، وخلل المناعة، والخصائص الديموغرافية مع عوامل الخطر المعروفة لسرطان هودجكين. يجادل الخبراء من علماء المناعة، وعلماء الأمراض، وأطباء الدم بشكل جماعي بأن ظهور اللمفوما من المرجح أن يُعزى إلى APDS الأساسي بدلاً من علاج لينيوليسيب. تؤكد الخاتمة على الحاجة إلى علاجات فعالة لـ APDS وتقترح أن لينيوليسيب قد يقلل فعليًا من خطر التحلل النيوبلاستي في الاضطرابات اللمفاوية، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في مجموعات أكبر لتوضيح أي ارتباطات محتملة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1517543
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39872539
Publication Date: 2025-01-13
Author(s): Francesca Conti et al.
Primary Topic: Immunodeficiency and Autoimmune Disorders
Overview
Activated PI3K delta syndrome (APDS) is a primary immunodeficiency characterized by mutations in the PI3K signaling pathway, leading to either gain-of-function or loss-of-function phenotypes associated with APDS types 1 and 2. A significant complication of APDS is the increased risk of malignancies, particularly lymphoma, which is the leading cause of mortality in affected patients. Management strategies for APDS are diverse and include antimicrobial therapies, immunosuppressants, and hematopoietic stem cell transplantation, with growing interest in targeted therapies such as PI3K delta-specific inhibitors.
In this expert perspective, the authors evaluate a case of Hodgkin’s lymphoma in a 20-year-old female patient participating in a clinical trial for leniolisib, a PI3K inhibitor. The findings suggest that the development of lymphoma is more closely associated with the underlying APDS rather than the leniolisib treatment. Key points supporting this conclusion include: the need for effective therapies to manage APDS, the correlation of lymphoma onset with immune dysregulation and EBV infection rather than leniolisib, and evidence from long-term studies indicating a favorable safety profile for leniolisib without an increased risk of Hodgkin’s lymphoma. The authors advocate for ongoing research to further clarify the relationship between leniolisib and lymphoma risk across various demographics.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Activated PI3K-delta Syndrome (APDS), a primary immunodeficiency disorder characterized by hyperactivation of the PI3K signaling pathway, which is crucial for immune function. APDS is classified into two types: APDS1, caused by gain-of-function mutations in the PIK3CD gene, and APDS2, resulting from loss-of-function mutations in the PI3KR1 gene. Clinical manifestations of both types include recurrent infections, lymphoproliferation, enteropathy, and various complications such as malignancies, with lymphoma being the most prevalent. A systematic review indicated that 12.8% of APDS patients developed malignancies, predominantly lymphoma, with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) being the most common subtype.
Management strategies for APDS vary widely and include symptomatic treatments, immunoglobulin replacement, and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), which is reserved for severe cases due to its invasive nature. Despite available treatments, survival rates remain lower than average, with a 74% survival rate at 30 years reported in a comprehensive review. Recent interest has shifted towards targeted therapies, particularly PI3K-delta inhibitors like leniolisib, which has shown promise in clinical trials for improving immune dysregulation in APDS patients. Leniolisib has been FDA-approved for patients aged 12 and older, while ongoing studies continue to evaluate its long-term safety and efficacy.
Discussion
In the ongoing open-label extension (OLE) study of leniolisib involving 37 patients with Activated Phosphoinositide 3-kinase Delta Syndrome (APDS), a case of classical Hodgkin’s lymphoma (cHL) was reported in a young adult female participant. Despite a significant therapeutic response to leniolisib, including a 71% reduction in lymphadenopathy and a 51% decrease in spleen volume, the patient experienced multiple adverse events and a treatment gap due to COVID-19-related issues before her cHL diagnosis. The treating physician deemed the lymphoma unrelated to leniolisib, emphasizing the patient’s complex medical history, including persistent EBV viremia and immune dysregulation characteristic of APDS.
The discussion highlights that while APDS is associated with an increased risk of malignancies, particularly lymphomas, the evidence does not support a direct link between leniolisib and the development of cHL. Factors such as the patient’s history of viral infections, immune dysregulation, and demographic characteristics align with known risk factors for Hodgkin’s lymphoma. Expert perspectives from immunologists, pathologists, and hematologists collectively argue that the lymphoma’s onset is more likely attributable to the underlying APDS rather than leniolisib treatment. The conclusion underscores the need for effective therapies for APDS and suggests that leniolisib may actually reduce the risk of neoplastic degeneration in lymphoproliferative disorders, warranting further investigation in larger cohorts to clarify any potential associations.