DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-82163-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39753621
تاريخ النشر: 2025-01-03
المؤلف: Abeer Bishr وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
في هذه الدراسة، يحقق المؤلفون في التأثيرات الوقائية لكاناجليفلوزين ضد إصابة الكلى والكبد الناتجة عن الأسيتامينوفين في نموذج فئران. تشير النتائج إلى أن كاناجليفلوزين يمارس دوره الوقائي من خلال تعديل كيناز الجليكوجين سينثاز الفسفوري (p-GSK3β)، وهو منظم رئيسي في استجابات الإجهاد الخلوي.
تشير النتائج إلى أن العلاج بكاناجليفلوزين يقلل بشكل كبير من علامات تلف الكلى والكبد، مما يبرز إمكانيته كعامل علاجي في التخفيف من إصابة الأعضاء الناتجة عن الأدوية. تسهم هذه الأبحاث في فهم آليات كاناجليفلوزين وتداعياته للتطبيقات السريرية في الحماية من سمية الأسيتامينوفين.
الطرق
في هذه الدراسة، تضمنت التصميم التجريبي تخصيص الفئران عشوائيًا إلى خمس مجموعات (n = 6 لكل منها): مجموعة تحكم سلبية تتلقى 0.5% ميثيل السليلوز هيدروكسي بروبيل، مجموعة تتلقى كانا بجرعة 25 ملغ/كغ، مجموعة تتلقى الأسيتامينوفين (APAP) بجرعة 400 ملغ/كغ، ومجموعتين تتلقيان APAP بالاشتراك مع كانا بجرعات 10 ملغ/كغ و25 ملغ/كغ، على التوالي. تم إعطاء APAP عن طريق الحقن داخل البطن لتحفيز تلف الكبد والكلى. قبل تحدي APAP، تم علاج الفئران بكانا لمدة خمسة أيام متتالية.
بعد علاج APAP، تم euthanizing الفئران بعد 24 ساعة، وتم جمع عينات الدم للتحليل. تم اختيار جرعة كانا 10 ملغ/كغ بناءً على نتائج سابقة أظهرت تأثيراتها الوقائية ضد سمية الكلى الناتجة عن سيسبلاتين، بينما تم إبلاغ الجرعة 25 ملغ/كغ من عمل صن وآخرون. تم تحديد جرعة الأسيتامينوفين بناءً على أبحاث سابقة أجراها فنغ وآخرون، مما يضمن أن منهجية الدراسة كانت مستندة إلى الأدبيات المعتمدة.
النتائج
في قسم النتائج، لوحظ أن البيانات من مجموعة كانا 25 لم تظهر أي اختلافات كبيرة عند مقارنتها بمجموعة التحكم السلبية. وبالتالي، تم إجراء جميع المقارنات اللاحقة بين المجموعات التجريبية بالنسبة لمجموعة التحكم السلبية. يبرز هذا النهج عدم وجود تأثيرات ملحوظة تعزى إلى علاج كانا 25، مما يعزز من كون التحكم السلبي هو الأساس لتقييم المجموعات الأخرى.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في التأثيرات الوقائية لكاناجليفلوزين (كانا) ضد تلف الكبد والكلى الناتج عن الأسيتامينوفين (APAP). أظهرت النتائج أن APAP رفع بشكل كبير مستويات إنزيمات الكبد في المصل (AST وALT) وعلامات الكلى (BUN والكرياتينين)، مما يشير إلى خلل في وظائف الكبد والكلى. ومع ذلك، فإن العلاج المسبق بكانا بجرعات 10 و25 ملغ/كغ خفف بشكل فعال من هذه الارتفاعات، حيث أظهرت الجرعة الأعلى تأثيرات وقائية أفضل. ميكانيكيًا، تم إظهار أن كانا ينشط مسار p-AMPK-α، الذي بدوره يعدل الإشارات اللاحقة التي تشمل p-Akt وp-GSK3β، مما يؤدي إلى تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب. من الجدير بالذكر أن كانا زاد أيضًا من تعبير البروتينات المضادة للأكسدة مثل Nrf-2 وHO-1 وNQO-1، بينما استعاد مستويات الجلوتاثيون في أنسجة الكبد والكلى.
أكدت الفحوصات النسيجية هذه النتائج الكيميائية الحيوية، حيث كشفت أن علاج كانا خفف بشكل كبير من تلف الأنسجة الناتج عن APAP، والذي تميز بتقليل النخر والالتهاب في مقاطع الكبد والكلى. كما أوضحت الدراسة أن التأثيرات الوقائية لكانا تتوسط من خلال تنظيم المسارات الالتهابية، تحديدًا من خلال زيادة تعبير SOCS-3 وتقليل تعبير STAT-3، مما يساهم بشكل جماعي في خصائصه المضادة للالتهابات. بشكل عام، تسلط هذه الأبحاث الضوء على إمكانيات كانا كعامل علاجي في منع سمية الأعضاء الناتجة عن APAP، بشكل أساسي من خلال تنشيط مسارات الإشارات الرئيسية التي تتصدى للإجهاد التأكسدي والالتهاب. هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية لاستكشاف الآليات المحددة التي تكمن وراء هذه التأثيرات الوقائية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-82163-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39753621
Publication Date: 2025-01-03
Author(s): Abeer Bishr et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
In this study, the authors investigate the protective effects of Canagliflozin against acetaminophen-induced renal and hepatic injury in a murine model. The findings suggest that Canagliflozin exerts its protective role through the modulation of phosphorylated glycogen synthase kinase 3 beta (p-GSK3β), a key regulator in cellular stress responses.
The results indicate that treatment with Canagliflozin significantly reduces markers of renal and hepatic damage, highlighting its potential as a therapeutic agent in mitigating drug-induced organ injury. This research contributes to the understanding of Canagliflozin’s mechanisms and its implications for clinical applications in protecting against acetaminophen toxicity.
Methods
In this study, the experimental design involved randomly assigning mice into five groups (n = 6 each): a negative control group receiving 0.5% hydroxypropyl methylcellulose, a group receiving Cana at 25 mg/kg, a group receiving acetaminophen (APAP) at 400 mg/kg, and two groups receiving APAP in combination with Cana at doses of 10 mg/kg and 25 mg/kg, respectively. The administration of APAP was performed intraperitoneally to induce liver and renal damage. Prior to the APAP challenge, the mice were treated with Cana for five consecutive days.
Following the APAP treatment, the mice were euthanized 24 hours later, and blood samples were collected for analysis. The dosage of Cana at 10 mg/kg was selected based on previous findings that demonstrated its protective effects against cisplatin-induced nephrotoxicity, while the 25 mg/kg dosage was informed by the work of Sun et al. The dosage of acetaminophen was determined based on prior research conducted by Feng et al., ensuring the study’s methodology was grounded in established literature.
Results
In the results section, it was observed that the data from the Cana 25 group did not exhibit any significant differences when compared to the negative control group. Consequently, all subsequent comparisons among the experimental groups were conducted relative to the negative control group. This approach underscores the lack of notable effects attributable to the Cana 25 treatment, reinforcing the negative control as a baseline for evaluating the other groups.
Discussion
In this study, the protective effects of Canagliflozin (Cana) against acetaminophen (APAP)-induced liver and kidney damage were investigated. The findings demonstrated that APAP significantly elevated serum levels of liver enzymes (AST and ALT) and renal markers (BUN and creatinine), indicating hepatic and renal dysfunction. However, pre-treatment with Cana at doses of 10 and 25 mg/kg effectively mitigated these elevations, with the higher dose showing superior protective effects. Mechanistically, Cana was shown to activate the p-AMPK-α pathway, which in turn modulated downstream signaling involving p-Akt and p-GSK3β, leading to reduced oxidative stress and inflammation. Notably, Cana also enhanced the expression of antioxidant proteins such as Nrf-2, HO-1, and NQO-1, while restoring glutathione levels in both liver and kidney tissues.
Histopathological examinations corroborated these biochemical findings, revealing that Cana treatment significantly alleviated APAP-induced tissue damage, characterized by reduced necrosis and inflammation in liver and kidney sections. The study further elucidated that Cana’s protective effects are mediated through the regulation of inflammatory pathways, specifically by increasing SOCS-3 and decreasing STAT-3 expression, which collectively contribute to its anti-inflammatory properties. Overall, this research highlights Cana’s potential as a therapeutic agent in preventing APAP-induced organ toxicity, primarily through the activation of key signaling pathways that counteract oxidative stress and inflammation. Future studies are warranted to explore the specific mechanisms underlying these protective effects.