DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-74130-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42409794
تاريخ النشر: 2026-07-06
المؤلف: Julian Cremer وآخرون
الموضوع الرئيسي: طرق اكتشاف الأدوية الحاسوبية
نظرة عامة
تقدم الأبحاث FLOWR.ROOT، وهو نموذج أساسي متوافق مع SE(3) مصمم لدمج توليد الجزيئات ثلاثية الأبعاد المدركة للحقيبة مع توقعات قوة الربط متعددة النقاط، بما في ذلك pIC50 و pKi و pKd و pEC50، جنبًا إلى جنب مع تقدير الثقة المعتمد على pLDDT. يسهل هذا النموذج مهامًا متنوعة مثل التوليد الشرطي الجديد للحقيبة، والعينات الشرطية للتفاعل والدواء، والقفز بين الهياكل، ومعالجة الشظايا من خلال استراتيجية وضع مختلطة من الأولويات المتساوية وغير المتساوية.
تحدث عملية تدريب FLOWR.ROOT على ثلاث مراحل: التدريب الأولي على نطاق واسع على مجموعات بيانات كبيرة من تكوينات الجزيئات المعقدة ومجمعات البروتين-الجزيء ذات الدقة المختلطة، تليها تحسين باستخدام بيانات الكوكرستال المنسقة، وتختتم بتكيف خاص بالمشروع من خلال تحسين LoRA الفعال من حيث المعلمات. يسمح نموذج هيكل الربط المشترك بالتوجيه أثناء الاستدلال، مما يمكّن التصميم أحادي ومتعدد الأهداف دون الحاجة إلى وظائف تسجيل خارجية. توضح دراسات الحالة التي تركز على انتقائية كيناز (CK2α/CLK3) وتفصيل الهياكل لأهداف مثل TYK2 و ERα و BACE1 فعالية النموذج من تحديد الأهداف إلى تحسين الرصاص.
مقدمة
في هذا القسم، يستكشف المؤلفون أداء نموذج FLOWR.ROOT في التكيف مع المجال من خلال تحسينه على مجموعات بيانات صيدلانية خاصة. يقيمون أربعة مشاريع متميزة تتعلق بأمراض مختلفة، باستخدام مجموعات بيانات بأحجام مختلفة وقياسات النشاط البيولوجي (pIC50 و pEC50). تكشف التقييمات الأولية أن كل من FLOWR.ROOT و Boltz-2 يواجهان صعوبة في التعميم على مساحات النشاط البيولوجي غير المرئية في إعدادات عدم وجود بيانات، حيث يظهر FLOWR.ROOT ارتباطًا ضعيفًا بشكل خاص مع الفعالية التجريبية عبر جميع المشاريع. ومع ذلك، عند تحسينه باستخدام التكيف منخفض الرتبة (LoRA)، يحسن FLOWR.ROOT بشكل كبير من أدائه التنبؤي، محققًا قيم R² تبلغ 0.73 ± 0.11 للمشروع 1، و 0.45 ± 0.21 للمشروع 2، وقيم أقل ولكن لا تزال ملحوظة للمشاريع 3 و 4. وهذا يبرز ضرورة تحسين النموذج المستمر للتكيف مع علاقات الهيكل-النشاط المحددة (SAR) بدلاً من الاعتماد على مرحلة تدريب لمرة واحدة.
بالإضافة إلى ذلك، يقوم المؤلفون بالتحقق من صحة FLOWR.ROOT على مجموعة بيانات معيارية PDE10A المتاحة للجمهور، حيث يتفوق FLOWR.ROOT المحسن باستخدام LoRA باستمرار على الطرق الأخرى، بما في ذلك Boltz-2 ونهج QSAR الهجين 2D3D، عبر استراتيجيات تقييم متنوعة. يحقق النموذج مقاييس أداء قوية، مثل RMSE = 0.31 ± 0.06 وارتباط سبيرمان = 0.96 ± 0.01 على تقسيمات عشوائية، ويحافظ على قدرات تنبؤية قوية على تقسيمات زمنية، مما يشير إلى فعاليته في سيناريوهات التنبؤ المستقبلية. تسلط النتائج الضوء على إمكانيات تقنيات التكيف مع المجال الفعالة من حيث المعلمات مثل LoRA لتعزيز فائدة النماذج التوليدية في سير عمل تصميم الأدوية القائم على الهيكل، مما يجسر الفجوة بين البيانات العامة الكبيرة والبيانات الخاصة بالمشاريع عالية الجودة.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون منهجية إطار عملهم، FLOWR.ROOT، المصمم لنمذجة الجزيئات المدركة للهيكل وتوقع قوة الربط. يتم وصف الهيكل بعمق، مع تسليط الضوء على عملية تدريب من ثلاث مراحل تعزز من قدرات الإطار. يحدد المؤلفون أوضاع التوليد المختلفة المتاحة لتصميم الجزيئات والآليات المستخدمة لتوقع قوى الربط.
بالإضافة إلى ذلك، يتناول القسم استراتيجيات تقدير الثقة وتنفيذ توسيع وقت الاستدلال من خلال أخذ عينات مهمة. يؤكد المؤلفون على أهمية التكيف مع المجال، ويضعونه كعنصر حاسم للتطبيقات العملية في سير عمل اكتشاف الأدوية. تهدف هذه المقاربة الشاملة إلى تحسين دقة وكفاءة نمذجة الجزيئات وتوقعات القوة في سياق التطوير الصيدلاني.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود ارتباط واضح بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تكشف التحليلات الإحصائية عن قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن النموذج المقترح يتنبأ بدقة بسلوك النظام، مع معامل تحديد ($R^2$) يتجاوز 0.85، مما يشير إلى توافق قوي بين القيم المرصودة والمتوقعة. تسهم هذه النتائج في فهم الآليات الأساسية ولها آثار محتملة على الأبحاث والتطبيقات المستقبلية في هذا المجال.
المناقشة
يمثل إطار عمل FLOWR.ROOT تقدمًا كبيرًا في تصميم الأدوية القائم على الهيكل من خلال دمج توليد الجزيئات ثلاثية الأبعاد المدركة للحقيبة مع توقع قوة الربط وتقدير الثقة. تعالج هذه المقاربة الموحدة التحديات الحرجة في اكتشاف الأدوية الحسابية، مثل توليد الجزيئات الكيميائية الصالحة التي تناسب مواقع ربط البروتين وتوقع قوى الربط بدقة عبر اختبارات متنوعة. يستخدم الهيكل عمودًا فقريًا متوافقًا مع SE(3) لتسهيل تحويل التوزيعات السابقة إلى توزيعات الجزيئات المستهدفة. تشمل المكونات الرئيسية مشفر حقيبة يعالج ميزات البروتين ومفكك جزيء يلتقط الاعتماديات داخل الجزيء بينما يدمج سياق الحقيبة. تتكون باراديمة تدريب النموذج من ثلاث مراحل، باستخدام مجموعة متنوعة من مجموعات البيانات لتعزيز التعميم لعلاقات الهيكل-النشاط الخاصة بالمشروع.
تظهر التقييمات التجريبية أن FLOWR.ROOT يتفوق على النماذج الحالية في كل من توليد الجزيئات غير المشروطة وتوليد الجزيئات المشروطة بالحقيبة، محققًا صلاحية عالية لمؤشر PoseBusters ومقاييس طاقة إجهاد منخفضة. قدرات النموذج في توقع القوة قوية، مع ارتباطات عالية مع Pearson عبر أنواع القوة المختلفة، مما يؤكد فعالية نهج التدريب المشترك للهيكل-القوة. علاوة على ذلك، يدعم FLOWR.ROOT أوضاع توليد مرنة، بما في ذلك التصميم الجديد والتعديلات المستهدفة، ويسمح بتوجيه وقت الاستدلال لتحسين الخصائص المرغوبة، مثل قوة الربط. توضح دراسات الحالة فائدته العملية، حيث تعرض تحسينًا ناجحًا متعدد الأهداف لانتقائية الكيناز وارتباطات قوية بين القوى المتوقعة والطاقة الربط الكمومية، مما يثبت إمكانيته لتطبيقات اكتشاف الأدوية في العالم الحقيقي.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-74130-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42409794
Publication Date: 2026-07-06
Author(s): Julian Cremer et al.
Primary Topic: Computational Drug Discovery Methods
Overview
The research introduces FLOWR.ROOT, an SE(3)-equivariant flow-matching foundation model designed to integrate pocket-aware 3D ligand generation with multi-endpoint binding affinity predictions, including pIC50, pKi, pKd, and pEC50, alongside pLDDT-based confidence estimation. This model facilitates various tasks such as de novo pocket-conditional generation, interaction- and pharmacophore-conditional sampling, scaffold hopping, and fragment manipulation through a mixed isotropic-anisotropic prior placement strategy.
The training of FLOWR.ROOT occurs in three phases: initial large-scale pre-training on extensive datasets of ligand conformations and mixed-fidelity protein-ligand complexes, followed by refinement using curated co-crystal data, and concluding with project-specific adaptation via parameter-efficient LoRA finetuning. The model’s joint structure-affinity modeling allows for inference-time importance-sampling guidance, enabling single- and multi-objective design without the need for external scoring functions. Case studies focusing on kinase selectivity (CK2α/CLK3) and scaffold elaboration for targets such as TYK2, ERα, and BACE1 demonstrate the model’s effectiveness from hit identification to lead optimization.
Introduction
In this section, the authors explore the performance of the FLOWR.ROOT model in domain adaptation through finetuning on proprietary pharmaceutical datasets. They evaluate four distinct projects related to various diseases, utilizing datasets of varying sizes and bioactivity measurements (pIC50 and pEC50). Initial assessments reveal that both FLOWR.ROOT and Boltz-2 struggle to generalize to unseen bioactivity spaces in zero-shot settings, with FLOWR.ROOT demonstrating particularly poor correlation with experimental potencies across all projects. However, when finetuned using Low-Rank Adaptation (LoRA), FLOWR.ROOT significantly improves its predictive performance, achieving R² values of 0.73 ± 0.11 for Project 1, 0.45 ± 0.21 for Project 2, and lower but still notable values for Projects 3 and 4. This underscores the necessity of continuous model refinement to adapt to specific structure-activity relationships (SAR) rather than relying on a one-time training phase.
Additionally, the authors validate FLOWR.ROOT on the publicly available PDE10A benchmark dataset, where LoRA-finetuned FLOWR.ROOT consistently outperforms other methods, including Boltz-2 and a 2D3D hybrid QSAR approach, across various evaluation strategies. The model achieves strong performance metrics, such as RMSE = 0.31 ± 0.06 and Spearman correlation = 0.96 ± 0.01 on random splits, and maintains robust predictive capabilities on temporal splits, indicating its effectiveness in prospective prediction scenarios. The findings highlight the potential of parameter-efficient domain adaptation techniques like LoRA to enhance the utility of generative models in structure-based drug design workflows, bridging the gap between large-scale public data and high-quality project-specific data.
Methods
In this section, the authors detail the methodology of their framework, FLOWR.ROOT, which is designed for generative structure-aware ligand modeling and binding affinity prediction. The architecture is described in depth, highlighting a three-stage training process that enhances the framework’s capabilities. The authors outline the various generative modes available for ligand design and the mechanisms employed for predicting binding affinities.
Additionally, the section addresses strategies for confidence estimation and the implementation of inference-time scaling through importance sampling. The authors emphasize the significance of domain adaptation, positioning it as a critical component for practical applications in drug discovery workflows. This comprehensive approach aims to improve the accuracy and efficiency of ligand modeling and affinity predictions in the context of pharmaceutical development.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicates a clear correlation between the variables under investigation, with statistical analyses revealing a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant.
Additionally, the results demonstrate that the proposed model accurately predicts the behavior of the system, with a coefficient of determination ($R^2$) exceeding 0.85, indicating a strong fit between the observed and predicted values. These findings contribute to the understanding of the underlying mechanisms and have potential implications for future research and applications in the field.
Discussion
The FLOWR.ROOT framework represents a significant advancement in structure-based drug design by integrating pocket-aware 3D ligand generation with multi-endpoint affinity prediction and confidence estimation. This unified approach addresses critical challenges in computational drug discovery, such as generating chemically valid ligands that fit within protein binding sites and accurately predicting their binding affinities across various assays. The architecture employs an SE(3)-equivariant flow matching backbone, which facilitates the transformation of prior distributions into target ligand distributions. Key components include a pocket encoder that processes protein features and a ligand decoder that captures intra-ligand dependencies while integrating pocket context. The model’s training paradigm consists of three stages, utilizing a diverse array of datasets to enhance generalization to project-specific structure-activity relationships.
Empirical evaluations demonstrate that FLOWR.ROOT outperforms existing models in both unconditional and pocket-conditional ligand generation, achieving high PoseBusters-validity and low strain energy metrics. The model’s affinity prediction capabilities are robust, with high Pearson correlations across various affinity types, confirming the effectiveness of the joint structure-affinity training approach. Furthermore, FLOWR.ROOT supports flexible generation modes, including de novo design and targeted modifications, and allows for inference-time steering to optimize for desired properties, such as binding affinity. Case studies illustrate its practical utility, showcasing successful multi-objective optimization for kinase selectivity and strong correlations between predicted and quantum mechanical binding energies, thereby validating its potential for real-world drug discovery applications.