DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-51743-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39232002
تاريخ النشر: 2024-09-04
المؤلف: Amirthagowri Ambalavanan وآخرون
الموضوع الرئيسي: تغذية وصحة الرضع
طرق
حصلت الدراسة على موافقة أخلاقية من عدة لجان أخلاقيات البحث البشري عبر عدة جامعات ومؤسسات، مما يضمن أن جميع المشاركين أو الأوصياء القانونيين عليهم قدموا موافقة مستنيرة. تم إجراء دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) على ملفات أوليغوسكريد الحليب البشري (HMO) المستمدة من عينات حليب الثدي من الأمهات المرضعات، حيث تم تأكيد الجنس البيولوجي من خلال البيانات الجينومية من الكروموسوم X. كما شملت التحليلات بيانات جينومية من أطفالهم، مع تأكيد الجنس عبر بيانات الكروموسوم X، على الرغم من أنه لم يتم تقييم الجنس للأطفال بسبب أعمارهم الصغيرة (خمسة أعوام أو أقل) ولم يؤخذ في الاعتبار بالنسبة للأمهات، حيث لا يُعتقد أنه يؤثر على ملفات HMO أو النتائج الجينومية. يتم توضيح نظرة عامة على التصميم التجريبي في الشكل التوضيحي التكميلي S1.
نتائج
في قسم النتائج، نجحت الدراسة في تكرار النتائج من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) في مجموعة INSPIRE، مع التركيز على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) التي تم تحديدها في دراسة CHILD. تم اختيار SNPs مع عتبة دلالة \( P < 1 \times 10^{-5} \) لمزيد من التحليل. استخدمت مجموعة INSPIRE مصفوفات Illumina Multi-Ethnic Global-8 v1.0 لتحديد الأنماط الجينية لتنوع النوكليوتيدات المفردة (SNV) على مستوى الجينوم، مع تطبيق تدابير صارمة لمراقبة الجودة، بما في ذلك معدلات استدعاء المتغيرات، وتكرارات الأليل الصغير، ومعايير توازن هاردي-واينبرغ. تم العثور على إجمالي 281 SNPs من دراسة CHILD تتداخل مع تلك التي تم تحديدها في مجموعة INSPIRE. شمل التحليل تكرارًا محددًا للموقع مع التركيز على SNPs المرتبطة بأوليغوسكريد الحليب البشري (HMOs) واستخدم نموذجًا إضافيًا لاختبار الارتباط. لأخذ الاختبارات المتعددة في الاعتبار، تم تطبيق تصحيح بونفيروني، وتم إجراء تحليل ميتا باستخدام METAL لدمج النتائج من كلا المجموعتين، والتي تضم 980 فردًا من CHILD و395 من INSPIRE. تم تحديد SNPs المهمة بناءً على عتبة دلالة على مستوى الجينوم \( P < 5 \times 10^{-8} \).
مناقشة
في هذه الدراسة، بحثنا في التفاعل بين الجينات الأمومية، وتركيب أوليغوسكريد الحليب البشري (HMO)، وصحة الجهاز التنفسي لدى الرضع. من خلال تحليل بيانات من 980 أمًا في دراسة مجموعة CHILD، حددنا كل من الارتباطات الجينية المعروفة والجديدة مع تركيزات HMO من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS). تشمل النتائج الرئيسية تحديد 265 SNPs مرتبطة بحالة السكري المرتبطة بجين FUT2 على الكروموسوم 19q13.33، والذي يؤثر بشكل كبير على وجود HMOs المفسر بالألفا1-2-فوكوزيلات. ومن الجدير بالذكر أن HMOs معينة، مثل 2′-فوكوزيلاتوز (2’FL) وDFLNH، كانت مرتبطة بانخفاض انتشار الصفير المتكرر لدى الرضع ذوي المخاطر الجينية العالية، مما يبرز الدور الوقائي لبعض HMOs في صحة الجهاز التنفسي.
كشفت تحليلاتنا عن مواقع جينومية متعددة مرتبطة بتركيب HMO، بما في ذلك مناطق على الكروموسومات 3 و7 و19، والتي تشمل جينات معنية بالتحليلات الجليكوزيلية. يدعم تكرار هذه النتائج في دراسة INSPIRE قوة نتائجنا. من المهم أننا أظهرنا أن التفاعل بين تركيزات HMO المحددة ودرجات المخاطر الجينية يعدل بشكل كبير من خطر الصفير المتكرر، مما يشير إلى أن ملفات HMO الأمومية يمكن أن تؤثر على نتائج صحة الرضع. تؤكد هذه الأبحاث على العلاقة المعقدة بين الجينات الأمومية، وتخليق HMO، وصحة الجهاز التنفسي لدى الرضع، مما يوفر رؤى حول التدخلات الغذائية المحتملة للسكان المعرضين للخطر.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-51743-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39232002
Publication Date: 2024-09-04
Author(s): Amirthagowri Ambalavanan et al.
Primary Topic: Infant Nutrition and Health
Methods
The study received ethical approval from multiple Human Research Ethics Boards across several universities and institutions, ensuring that all participants or their legal guardians provided informed consent. Genome-wide association studies (GWAS) were performed on human milk oligosaccharide (HMO) profiles derived from breast milk samples of lactating mothers, whose biological sex was confirmed through genomic data from the X-chromosome. The analysis also included genomic data from their children, with sex confirmed via X-chromosome data, although gender was not assessed for the children due to their young ages (five years and younger) and was not considered for the mothers, as it is not believed to influence HMO profiles or genomic outcomes. An overview of the experimental design is illustrated in Supplementary Fig. S1.
Results
In the Results section, the study successfully replicated findings from genome-wide association studies (GWAS) in the INSPIRE cohort, focusing on single nucleotide polymorphisms (SNPs) identified in the CHILD Study. SNPs with a significance threshold of \( P < 1 \times 10^{-5} \) were selected for further analysis. The INSPIRE cohort utilized Illumina Multi-Ethnic Global-8 v1.0 arrays for genome-wide single nucleotide variant (SNV) genotyping, with stringent quality control measures applied, including variant call rates, minor allele frequencies, and Hardy-Weinberg equilibrium criteria. A total of 281 SNPs from the CHILD Study were found to overlap with those genotyped in the INSPIRE cohort. The analysis involved a locus-specific replication focusing on SNPs associated with human milk oligosaccharides (HMOs) and employed an additive model for association testing. To account for multiple testing, the Bonferroni correction was applied, and a meta-analysis was conducted using METAL to combine results from both cohorts, comprising 980 individuals from CHILD and 395 from INSPIRE. Significant SNPs were determined based on a genome-wide significance threshold of \( P < 5 \times 10^{-8} \).
Discussion
In this study, we investigated the interplay between maternal genetics, human milk oligosaccharide (HMO) composition, and respiratory health in infants. Analyzing data from 980 mothers in the CHILD Cohort Study, we identified both known and novel genetic associations with HMO concentrations through genome-wide association studies (GWAS). Key findings include the identification of 265 SNPs associated with secretor status linked to the FUT2 gene on chromosome 19q13.33, which significantly influences the presence of alpha1-2-fucosylated HMOs. Notably, specific HMOs, such as 2′-fucosylactose (2’FL) and DFLNH, were associated with a reduced prevalence of recurrent wheeze in infants with high genetic risk, highlighting the protective role of certain HMOs in respiratory health.
Our analyses revealed multiple genomic loci associated with HMO composition, including regions on chromosomes 3, 7, and 19, which encompass genes involved in glycosylation. The replication of these findings in the INSPIRE Study further supports the robustness of our results. Importantly, we demonstrated that the interaction between specific HMO concentrations and genetic risk scores significantly modulates the risk of recurrent wheeze, suggesting that maternal HMO profiles can influence infant health outcomes. This research underscores the complex relationship between maternal genetics, HMO biosynthesis, and infant respiratory health, providing insights into potential dietary interventions for at-risk populations.