DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-025-04295-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41545532
تاريخ النشر: 2026-01-17
المؤلف: Albert Braeuning
الموضوع الرئيسي: علم الوراثة الدوائية واستقلاب الأدوية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP) في استقلاب الأدوية لدى البشر وتنظيمها، وخاصة في الكبد، الذي يعد العضو الرئيسي لإزالة السموم. تشارك إنزيمات CYP من العائلات 1-3 بشكل أساسي في استقلاب الأدوية وتُنظم بواسطة عوامل النسخ المنشطة بواسطة الروابط مثل مستقبل الأندروستين الدستوري (CAR) ومستقبل الحمل-X (PXR)، التي تستجيب للتعرض للمواد الغريبة. بالإضافة إلى ذلك، تلعب عوامل النسخ الأخرى ومسارات الإشارات المرتبطة بالهرمونات أيضًا دورًا في تنظيم تعبير CYP.
تسلط الملخص الضوء على أن إنزيمات CYP قد تؤثر بشكل كبير على مسار إشارة Wnt/β-catenin، وهو اكتشاف تم التقليل من أهميته سابقًا. تشمل الآليات المقترحة تأثيرات المستقلبات الذاتية لـ CYP، والتفاعلات المباشرة مع β-catenin، والتغيرات في استقرار β-catenin، ومسارات الإشارة المعتمدة على الفسفرة المختلفة. وهذا يشير إلى أن تعبير CYP في خلايا الورم قد يساهم في العمليات المسرطنة، مما يتحدى الرؤية التاريخية لتعبير CYP في الآفات ما قبل السرطانية كدليل فقط على مقاومة السموم. تشير البيانات الجديدة إلى دور أكثر تعقيدًا لإنزيمات CYP في بيولوجيا السرطان، مما يتطلب مزيدًا من التحقيق في مساهماتها في تكوين الأورام.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة أهمية إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP)، وهي عائلة فائقة الحفظ تشارك في استقلاب الأدوية والمواد الغريبة عبر مختلف الكائنات الحية، بما في ذلك الثدييات والنباتات والفطريات. تلعب إنزيمات CYP من العائلات 1 و2 و3 أدوارًا حاسمة في إزالة السموم من المركبات الأجنبية، بشكل أساسي من خلال تعبيرها في الكبد. يتأثر تنظيم تعبير CYP بشكل ملحوظ بـ β-catenin، الذي تم تحديده كمنظم رئيسي يؤثر على كل من التعبير والتوزيع المكاني لجينات CYP في الأنسجة الكبدية. يعد مسار إشارة Wnt/β-catenin، المعروف تقليديًا بأدواره في التطور والسرطان، منظمًا لمستويات β-catenin، مما يؤثر على نسخ الجينات المستهدفة، بما في ذلك تلك التي تشفر إنزيمات CYP.
تهدف المراجعة إلى استكشاف التفاعلات المتبادلة بين إنزيمات CYP ومسار إشارة Wnt/β-catenin، مع التأكيد على أنه بينما ينظم β-catenin تعبير CYP، قد تؤثر إنزيمات CYP أيضًا على نشاط β-catenin. يبرز المؤلفون الآليات الجزيئية المعروفة لهذه التفاعلات، مثل ارتباط β-catenin/TCF بمروجين جينات CYP والتفاعل بين عوامل نووية الكبد (HNFs) وβ-catenin. ومع ذلك، لا تتناول المراجعة تأثيرات β-catenin على تعبير CYP أو التفاعلات بين مستقبلات النواة المنظمة لـ CYP وβ-catenin، كما أنها لا تركز على دور إنزيمات CYP في تكوين الأورام أو تفاعلاتها مع الأدوية المضادة للسرطان، والتي تم تناولها في أدبيات أخرى.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على التفاعل المعقد بين إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP)، وخاصة من العائلات 1 و2 و3، ومسار إشارة Wnt/β-catenin في سياق تكوين الأورام. يُعتقد أن أعضاء عائلة CYP 1، مثل CYP1B1، متورطون في استقلاب المواد الغريبة الكارهة للماء وقد تم ربطهم بتأثيرات مسرطنة وغير مسرطنة اعتمادًا على السياق. من الجدير بالذكر أن CYP1B1 قد أظهر تعزيز التكاثر والانتقال من الظهارة إلى الخلايا المتوسطة (EMT) في خلايا سرطان القولون، ربما من خلال آليات تتضمن استقرار β-catenin وتنظيم مسارات الإشارة السفلية. على العكس، تظهر CYP2A6 وCYP2E1 تأثيرات متباينة على إشارة β-catenin، مع أدلة تشير إلى أن CYP2A6 يمكن أن يسهل تحلل β-catenin، بينما قد تعزز CYP2E1 تكوين الأورام من خلال إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية.
علاوة على ذلك، تظهر أعضاء عائلة CYP 2 و3، مثل CYP2S1 وCYP3A4، أيضًا تفاعلات كبيرة مع مسار Wnt/β-catenin. تم ربط CYP2S1 بنمو الأورام وتنشيط β-catenin في نماذج سرطان القولون، بينما تؤثر CYP3A4 على تكاثر الخلايا من خلال إنتاج أحماض الإيبوكسيكوساتراينويك (EETs) والتفاعل المحتمل مع مسارات الإشارة الأخرى. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن إنزيمات CYP تلعب دورًا حاسمًا في تعديل إشارة β-catenin، مما يساهم في العمليات المسرطنة في أنواع مختلفة من السرطان. يدعو المؤلفون إلى مزيد من البحث لتوضيح الآليات المحددة التي تؤثر بها إنزيمات CYP على تطوير الأورام واستكشاف التدخلات الصيدلانية المحتملة التي تستهدف هذه المسارات.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-025-04295-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41545532
Publication Date: 2026-01-17
Author(s): Albert Braeuning
Primary Topic: Pharmacogenetics and Drug Metabolism
Overview
The section provides an overview of the role of cytochrome P450 (CYP) enzymes in human drug metabolism and their regulation, particularly in the liver, which is the primary organ for detoxification. CYP enzymes from families 1-3 are predominantly involved in drug metabolism and are regulated by ligand-activated transcription factors such as the constitutive androstane receptor (CAR) and the pregnane-X-receptor (PXR), which respond to xenobiotic exposure. Additionally, other transcription factors and hormone-related signaling pathways also play a role in regulating CYP expression.
The summary highlights that CYP enzymes may significantly influence the Wnt/β-catenin signaling pathway, a finding that has been previously underestimated. Proposed mechanisms include the effects of endogenous CYP metabolites, direct interactions with β-catenin, alterations in β-catenin stability, and various phosphorylation-dependent signaling pathways. This suggests that CYP expression in tumor cells could contribute to oncogenic processes, challenging the historical view of CYP expression in pre-cancerous lesions as merely indicative of toxin resistance. The new data indicate a more complex role for CYPs in cancer biology, warranting further investigation into their contributions to tumorigenesis.
Introduction
The introduction of the paper discusses the significance of Cytochrome P450 (CYP) enzymes, a highly conserved superfamily involved in the metabolism of drugs and xenobiotics across various organisms, including mammals, plants, and fungi. Specifically, CYPs from families 1, 2, and 3 play crucial roles in detoxifying foreign compounds, primarily through their expression in the liver. The regulation of CYP expression is notably influenced by β-catenin, identified as a master regulator that affects both the expression and zonation of CYP genes in hepatic tissues. The Wnt/β-catenin signaling pathway, traditionally recognized for its roles in development and cancer, modulates β-catenin levels, thereby impacting the transcription of target genes, including those encoding CYP enzymes.
The review aims to explore the reciprocal interactions between CYPs and the Wnt/β-catenin signaling pathway, emphasizing that while β-catenin regulates CYP expression, CYPs may also influence β-catenin activity. The authors highlight established molecular mechanisms of this interaction, such as β-catenin/TCF binding to CYP gene promoters and the interplay between hepatocyte nuclear factors (HNFs) and β-catenin. However, the review does not address the effects of β-catenin on CYP expression or the interactions between CYP-regulating nuclear receptors and β-catenin, nor does it focus on the role of CYPs in tumorigenesis or their interactions with anticancer drugs, which have been covered in other literature.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the complex interplay between cytochrome P450 (CYP) enzymes, particularly from families 1, 2, and 3, and the Wnt/β-catenin signaling pathway in the context of tumorigenesis. CYP family 1 members, such as CYP1B1, are implicated in the metabolism of hydrophobic xenobiotics and have been linked to both pro- and anti-carcinogenic effects depending on the context. Notably, CYP1B1 has been shown to enhance proliferation and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in colon carcinoma cells, potentially through mechanisms involving β-catenin stabilization and the regulation of downstream signaling pathways. Conversely, CYP2A6 and CYP2E1 exhibit varying effects on β-catenin signaling, with evidence suggesting that CYP2A6 can facilitate β-catenin degradation, while CYP2E1 may promote tumorigenesis through reactive oxygen species production.
Furthermore, CYP family 2 and 3 members, such as CYP2S1 and CYP3A4, also demonstrate significant interactions with the Wnt/β-catenin pathway. CYP2S1 has been associated with tumor growth and β-catenin activation in colorectal cancer models, while CYP3A4 influences cell proliferation through the production of epoxyeicosatrienoic acids (EETs) and potential crosstalk with other signaling pathways. Overall, the findings suggest that CYP enzymes play a crucial role in modulating β-catenin signaling, contributing to oncogenic processes in various cancers. The authors call for further research to elucidate the specific mechanisms by which CYPs influence tumor development and to explore potential pharmacological interventions targeting these pathways.