DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2025.1704209
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41585230
تاريخ النشر: 2026-01-08
المؤلف: Anna Uhrova Meszarosova وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاضطرابات العصبية الوراثية
نظرة عامة
تستكشف الدراسة الطيف الظاهري المرتبط بالمتغيرات غير المتجانسة في جين KIF1A، والذي تم ربطه بمختلف الاضطرابات العصبية العضلية والعصبية التنموية. كشفت تحليل رجعي لـ 18 مريضًا من جمهورية التشيك وسويسرا عن مجموعة متنوعة من العروض السريرية، من الظواهر الخلقية الشديدة إلى الشلل النصفي التشنجي الذي يبدأ في سن البلوغ. ومن الجدير بالذكر أن جميع الحالات التي بدأت في سن مبكرة (عددها = 13) أظهرت متغيرات غير صحيحة محلية في المجال الحركي، مع تأكيد ثمانية منها كحالات جديدة. في المقابل، قدمت حالة واحدة بدأت في سن البلوغ (عددها = 5) متغيرًا يسبب تغييرًا في الإطار خارج المجال الحركي.
تؤكد النتائج أن الاضطرابات المرتبطة بـ KIF1A (KAND) تشمل كل من الظواهر الشديدة التي تبدأ في سن مبكرة والظواهر الأخف التي تبدأ في سن البلوغ، مما يتحدى الفكرة القائلة بأن الظواهر الشديدة مرتبطة حصريًا بالمتغيرات في المجال الحركي. تدعو الدراسة إلى تقييم مخصص لسمية كل متغير من متغيرات KIF1A، نظرًا لخصائص الجين الفريدة التي تعقد تطبيق بروتوكولات تصنيف ACMG القياسية. وبالتالي، يقترح المؤلفون نهجًا منهجيًا لتعزيز دمج البيانات الجينومية في الممارسة السريرية والطب الدقيق للاضطرابات العصبية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث جين KIF1A، الذي يشفر البروتين الحركي KIF1A، وهو عضو في عائلة الكينيسين-3 الحيوية لوظيفة الخلايا العصبية من خلال نقل الحمولة على طول الأنابيب الدقيقة. يتم التعبير عن KIF1A بشكل أساسي في محاور الخلايا العصبية، وتظهر دراسات الإزالة في الفئران عجزًا كبيرًا في الحركة والحس، إلى جانب شذوذات في المشابك. ترتبط المتغيرات المسببة للأمراض في KIF1A بمجموعة من الاضطرابات العصبية التي تُعرف مجتمعة باسم الاضطرابات العصبية المرتبطة بـ KIF1A (KANDs)، والتي تشمل الشلل النصفي التشنجي الوراثي وحالات التنكس العصبي الشديدة المختلفة. تختلف الأعراض السريرية لـ KANDs على نطاق واسع، حيث تظهر الحالات الخلقية عمومًا أعراضًا أكثر شدة وتقدمًا أسرع للمرض مقارنةً بالحالات التي تبدأ في سن البلوغ.
تسلط الورقة الضوء على أن المجال الحركي لـ KIF1A حاسم لوظيفته، حيث تؤثر المتغيرات المسببة للأمراض بشكل أساسي على هذه المنطقة، مما يؤدي إلى نتائج ظاهرة أكثر شدة. تم تحديد ما مجموعه 129 متغيرًا مسببًا للأمراض، معظمها طفرات غير صحيحة، والتي قد تؤثر سلبًا على وظيفة البروتين. تقدم الدراسة نتائج من 18 مريضًا لديهم متغيرات غير متجانسة في KIF1A، بما في ذلك ثمانية حالات جديدة وخمسة متغيرات جديدة، مما يعرض طيفًا من العروض السريرية من إعاقات عصبية شديدة إلى أشكال أخف من الشلل النصفي التشنجي. يقترح المؤلفون خوارزمية داعمة لتقييم سمية متغيرات KIF1A بالنسبة للظواهر السريرية المتوقعة.
الطرق
توضح القسم المعنون “المرضى والطرق” تصميم الدراسة والسكان المعنيين. تفصل المعايير الخاصة باختيار المرضى، بما في ذلك معايير الإدراج والاستبعاد، لضمان عينة تمثيلية لأهداف البحث. يتم وصف المنهجية المستخدمة لجمع البيانات، والتي تشمل كل من الأساليب النوعية والكمية، بالإضافة إلى أي أدوات أو مقاييس مستخدمة لتقييم النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتوسع القسم في التحليلات الإحصائية التي تم إجراؤها لتفسير البيانات، موضحًا أي برامج تم استخدامها والعتبات الدلالية التي تم وضعها لاختبار الفرضيات. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتوفير إطار واضح لفهم كيفية إجراء البحث وصحة نتائجه.
النتائج
في هذه الدراسة، تم الإبلاغ عن النتائج السريرية والجينية لـ 18 مريضًا (7 ذكور، 11 إناث) من 15 عائلة لديهم متغيرات غير متجانسة في KIF1A. من بين هؤلاء، تم تضمين 16 مريضًا في التحليل، بينما تم استبعاد مريضين (#17 و#18) بسبب عدم كفاية تأكيد سمية المتغير. أظهرت المجموعة عمر بداية ثنائي النمط، حيث عانى 12 مريضًا من بداية في مرحلة الطفولة المبكرة و3 مرضى قدموا في سن البلوغ (الأعمار 20-42). كان التشخيص السريري السائد هو الشلل النصفي التشنجي، مع شدة متفاوتة وأعراض مصاحبة مثل ضعف الأطراف العلوية، عدم التنسيق، الصرع، وتدهور الإدراك. ومن الجدير بالذكر أن 63% من المرضى لم يتمكنوا من المشي أو احتاجوا إلى أجهزة مساعدة، وتم ملاحظة تأخر في النمو العالمي حصريًا في الحالات التي بدأت في سن مبكرة.
جينيًا، تم تحديد 14 متغيرًا غير متجانس متميز في KIF1A، حيث تم اعتبار 11 متغيرًا مسببًا للأمراض. حدثت ثمانية من هذه المتغيرات بشكل جديد، بينما وُجد متغيران (c.761G>A وc.914C>T) في عدة مرضى مؤشرين. تم ربط متغيرين جديدين (c.821C>T وc.939G>C) بالظواهر الشديدة التي تبدأ في سن مبكرة. بالإضافة إلى ذلك، تم ربط المتغير c.110T>C بالشلل النصفي التشنجي الذي يبدأ في سن البلوغ في ثلاثة أفراد من العائلة، بينما تم اكتشاف المتغير c.499C>T في كل من الأفراد المتأثرين وغير المتأثرين، مما يشير إلى نمط وراثي معقد. يتم تلخيص البيانات السريرية والجينية التفصيلية في الجداول المرفقة.
المناقشة
في هذه الدراسة، استقصى المؤلفون الخصائص السريرية والجينية لـ 18 مريضًا لديهم متغيرات KIF1A، مع التركيز على ارتباطات النمط الجيني والنمط الظاهري. تم اشتقاق المجموعة من مركزين، حيث تم إجراء الاختبارات الجينية باستخدام تسلسل الجيل التالي (NGS) وتسلسل سانجر لتحليل الانقسام. تشير النتائج إلى أن متغيرات KIF1A مرتبطة بشكل أساسي بالظواهر الشديدة، بما في ذلك التشنج والشلل النصفي التشنجي المعقد، وغالبًا ما تظهر في سن مبكرة. ومن الجدير بالذكر أن الغالبية من المتغيرات المحددة كانت طفرات غير صحيحة تقع ضمن المجال الحركي للكينيسين، مع استثناء واحد وهو متغير تقصير يقع خارج هذا المجال. تسلط الدراسة الضوء على التحديات في تحديد سمية بعض المتغيرات، لا سيما في حالات البداية في سن البلوغ أو التقدم البطيء، حيث قد يكون تحليل الانقسام غير مكتمل.
يقترح المؤلفون نهجًا منهجيًا لتقييم علاقة السبب بمتغيرات KIF1A، مع دمج عوامل رئيسية مثل نوع المتغير، الموقع داخل المجال الحركي، تكرار السكان، والنمط الظاهري السريري. يهدف هذا النهج إلى تعزيز الاستشارة الجينية وإدارة المرض للمرضى الذين يعانون من اضطرابات مرتبطة بـ KIF1A، مع الاعتراف بحدود بروتوكولات تصنيف ACMG التقليدية في هذا السياق. تؤكد الدراسة على أهمية التقييم الجيني الشامل والحاجة إلى إرشادات مخصصة لتحسين فهم وعلاج الحالات المرتبطة بـ KIF1A.
DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2025.1704209
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41585230
Publication Date: 2026-01-08
Author(s): Anna Uhrova Meszarosova et al.
Primary Topic: Hereditary Neurological Disorders
Overview
The study investigates the phenotypic spectrum associated with heterozygous variants in the KIF1A gene, which have been linked to various neuromuscular and neurodevelopmental disorders. A retrospective analysis of 18 patients from the Czech Republic and Switzerland revealed a diverse range of clinical presentations, from severe congenital phenotypes to milder adult-onset spastic paraplegia. Notably, all early-onset cases (n = 13) exhibited missense variants localized in the motor domain, with eight confirmed as de novo occurrences. In contrast, one adult-onset case (n = 5) presented a frameshift variant outside the motor domain.
The findings underscore that KIF1A-associated disorders (KAND) encompass both severe early-onset and milder adult-onset phenotypes, challenging the notion that severe phenotypes are exclusively linked to motor domain variants. The study advocates for a tailored evaluation of each KIF1A variant’s pathogenicity, given the gene’s unique characteristics that complicate the application of standard ACMG classification protocols. Consequently, the authors propose a systematic approach to enhance the integration of genomic data into clinical practice and precision medicine for neurological disorders.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the KIF1A gene, which encodes the motor protein KIF1A, a member of the kinesin-3 subfamily crucial for neuronal function through cargo transport along microtubules. KIF1A is predominantly expressed in neuronal axons, and knockout studies in mice reveal significant motor and sensory deficits, alongside synaptic abnormalities. Pathogenic variants in KIF1A are associated with a range of neurological disorders collectively termed KIF1A-associated neurological disorders (KANDs), which include hereditary spastic paraplegia and various severe neurodegenerative conditions. The clinical manifestations of KANDs vary widely, with congenital cases generally exhibiting more severe symptoms and faster disease progression compared to adult-onset cases.
The paper highlights that the motor domain of KIF1A is critical for its function, with pathogenic variants predominantly affecting this region, leading to more severe phenotypic outcomes. A total of 129 pathogenic variants have been identified, primarily missense mutations, which may exert a dominant-negative effect on protein function. The study presents findings from 18 patients with heterozygous KIF1A variants, including eight de novo cases and five novel variants, showcasing a spectrum of clinical presentations from severe neurological impairments to milder forms of spastic paraplegia. The authors propose a supportive algorithm for assessing the pathogenicity of KIF1A variants in relation to expected clinical phenotypes.
Methods
The section titled “Patients and Methods” outlines the study’s design and the population involved. It details the criteria for patient selection, including inclusion and exclusion parameters, to ensure a representative sample for the research objectives. The methodology employed for data collection is described, encompassing both qualitative and quantitative approaches, as well as any instruments or measures used to assess outcomes.
Additionally, the section may elaborate on the statistical analyses performed to interpret the data, specifying any software utilized and the significance thresholds established for hypothesis testing. Overall, this section serves to provide a clear framework for understanding how the research was conducted and the validity of its findings.
Results
In this study, clinical and genetic findings were reported for 18 patients (7 males, 11 females) from 15 families with heterozygous KIF1A variants. Among these, 16 patients were included in the analysis, while two patients (#17 and #18) were excluded due to insufficient confirmation of variant pathogenicity. The cohort exhibited a bimodal age of onset, with 12 patients experiencing early childhood onset and 3 patients presenting in adulthood (ages 20-42). The predominant clinical diagnosis was spastic paraplegia, with varying severity and associated symptoms such as upper limb impairment, ataxia, epilepsy, and cognitive decline. Notably, 63% of patients were unable to walk or required assistive devices, and global developmental delay was observed exclusively in early-onset cases.
Genetically, 14 distinct heterozygous KIF1A variants were identified, with 11 variants deemed pathogenic. Eight of these variants occurred de novo, while two variants (c.761G>A and c.914C>T) were each found in multiple index patients. Two novel variants (c.821C>T and c.939G>C) were linked to severe early-onset phenotypes. Additionally, variant c.110T>C was associated with adult-onset spastic paraplegia in three family members, while variant c.499C>T was detected in both affected and unaffected individuals, suggesting a complex inheritance pattern. Detailed clinical and genetic data are summarized in accompanying tables.
Discussion
In this study, the authors investigated the clinical and genetic characteristics of 18 patients with KIF1A variants, focusing on genotype-phenotype correlations. The cohort was derived from two centers, with genetic testing performed using next-generation sequencing (NGS) and Sanger sequencing for segregation analysis. The findings indicate that KIF1A variants are predominantly associated with severe phenotypes, including spasticity and complex spastic paraplegia, often presenting at an early age. Notably, the majority of identified variants were missense mutations located within the kinesin motor domain, with one exception being a truncating variant outside this domain. The study highlights the challenges in determining the pathogenicity of certain variants, particularly in cases of adult-onset or slow progression, where segregation analysis may be incomplete.
The authors propose a systematic approach for assessing the causality of KIF1A variants, integrating key factors such as variant type, localization within the motor domain, population frequency, and clinical phenotype. This approach aims to enhance genetic counseling and disease management for patients with KIF1A-related disorders, acknowledging the limitations of conventional ACMG classification protocols in this context. The study underscores the importance of thorough genetic evaluation and the need for tailored guidelines to improve the understanding and treatment of KIF1A-associated conditions.