DOI: https://doi.org/10.1007/s00428-025-04169-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40670724
تاريخ النشر: 2025-07-17
المؤلف: Emina Torlakovic وآخرون
الموضوع الرئيسي: طرق إحصائية في التجارب السريرية
نظرة عامة
تؤكد هذه الفقرة على ضرورة التحقق من صحة اختبارات العلامات الحيوية لتطبيقها الفعال في التجارب السريرية ودمجها لاحقًا في الممارسة السريرية الروتينية. تحدد عنصرين حاسمين لهذا الانتقال: الإشراف التنظيمي ونقل المنهجية. بينما يعد تنفيذ اختبارات التشخيص المصاحبة (CDx) بسيطًا نسبيًا، فإن استخدام الاختبارات المطورة في المختبرات (LDTs) يتطلب اعتبارًا دقيقًا من كلا الوكالات التنظيمية والمختبرات السريرية، خاصة عندما تكون خيارات CDx غير متاحة أو أقل تفضيلًا.
عنصر محوري يربط بين هذه المكونات هو دليل التحقق من صحة اختبارات LDTs الجديدة. تسلط الفقرة الضوء على أن التحقق السريري من العلامات الحيوية التنبؤية والتنبؤية في الأورام يكون عادةً ممكنًا فقط ضمن التجارب السريرية، مما يطرح تحديات للمختبرات السريرية التي تطور LDTs. على الرغم من أن هذه المختبرات تجري تحققًا فنيًا وتحليليًا، إلا أن هذه التدابير قد لا تكون كافية لتأسيس الأهمية السريرية لـ LDTs. لذلك، يجب عليها تقييم الحاجة إلى التحقق السريري غير المباشر والالتزام بالإرشادات الحالية لتنفيذه. تهدف الورقة إلى تقديم توجيهات توافقية من الخبراء حول تقييم وتنفيذ التحقق السريري غير المباشر، جنبًا إلى جنب مع إطار مفاهيمي للوكالات التنظيمية لتحديد متطلبات التحقق من صحة العلامات الحيوية التنبؤية والتنبؤية في الأورام.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الأهمية الحاسمة لعمليات التحقق من الصحة والتحقق في تطوير وتنفيذ اختبارات المختبر، وخاصة لاختبارات العلامات الحيوية التنبؤية. على الرغم من وجود إرشادات وتوصيات متنوعة، إلا أن هناك ارتباكًا كبيرًا بشأن متطلبات التحقق كما هو موضح من قبل المنظمة الدولية للتوحيد القياسي (ISO). يؤدي هذا الارتباك إلى تباين في ممارسات التحقق بين المختبرات السريرية، سواء على المستوى الوطني أو العالمي. يؤكد المؤلفون أن التحقق، الذي يعرفه ISO 9000 بأنه التأكيد من خلال دليل موضوعي على تلبية متطلبات معينة، يجب أن يكون مصممًا وفقًا لسياق الطب المختبري، مع التركيز على خصائص أداء الاختبارات واستخدامها المقصود.
تسلط الورقة الضوء على الاعتماد المتزايد على العلامات الحيوية التنبؤية في تطوير الأدوية والطب الدقيق، مما يتطلب تحققًا صارمًا ليس فقط للتجارب السريرية ولكن أيضًا لدمجها في الممارسة السريرية الروتينية. يدعو المؤلفون إلى نهج تحقق مناسب للغرض يشمل مجالات تحقق متنوعة – تحليلية، سريرية، وما بعد التجارب السريرية. يشيرون إلى أن التعديلات على اختبارات التشخيص المصاحبة (CDx) يمكن أن تحولها إلى اختبارات مطورة في المختبرات (LDT)، والتي تتطلب تحققًا سريريًا غير مباشر بسبب عدم وجود تجارب سريرية جديدة. تهدف المقالة إلى توضيح دور التحقق السريري غير المباشر لـ LDTs وتقديم توصيات لمساعدة المختبرات السريرية في التنقل في المشهد التنظيمي المتطور.
نقاش
تؤكد فقرة النقاش في الورقة على أهمية تصنيف العلامات الحيوية التنبؤية إلى ثلاث مجموعات متميزة من أجل تحقق سريري غير مباشر فعال (ICV). تشير العلامات الحيوية في المجموعة 1 إلى أحداث بيولوجية محددة مرتبطة بمحركات الورم، وتتميز بحد أدنى من تباين الورم. يتضمن التحقق لهذه المجموعة مقارنة اختبار مطور في المختبر (LDT) بمعيار ذهبي معترف به باستخدام إرشادات مثبتة. تتطلب العلامات الحيوية في المجموعة 2، التي تعكس الاستجابات المناعية وتباين الورم، التحقق مقابل اختبارات مقارنة تم التحقق من صحتها سريريًا، مع التركيز على دقة النتائج والحدود المرتبطة بها. تشمل المجموعة 3 اختبارات الفحص الفنية التي تهدف إلى تقليل التكاليف، مما يتطلب حساسية بنسبة 100% لضمان عدم تفويت أي نتائج إيجابية، حتى لو كانت الخصوصية قد تكون أقل.
تناقش الفقرة أيضًا ضرورة التحقق السريري غير المباشر للنتائج في المنهجيات في الموقع، والتي يمكن أن تتم يدويًا أو بمساعدة الذكاء الاصطناعي. تسلط الضوء على أنه يجب أن تخضع جميع اختبارات العلامات الحيوية التنبؤية، بما في ذلك التشخيصات المصاحبة (CDx)، لهذا التحقق لضمان الاتساق والدقة في التطبيقات السريرية. بالإضافة إلى ذلك، تتناول الورقة دور انتشار المرض في تحقق الاختبارات، مشيرة إلى أنه بينما يؤثر على تقديرات الحساسية والخصوصية، إلا أنه لا يحقق دقة الاختبار الجوهرية. كما تم توضيح معايير القبول للتحقق، مع التأكيد على الحاجة إلى حساسية وخصوصية عالية في اختبارات المجموعة 1 والمجموعة 2، مع إعطاء الأولوية لحساسية 100% في اختبارات المجموعة 3 للحفاظ على سلامة المرضى وفعالية التكلفة.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00428-025-04169-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40670724
Publication Date: 2025-07-17
Author(s): Emina Torlakovic et al.
Primary Topic: Statistical Methods in Clinical Trials
Overview
The section emphasizes the necessity of validating biomarker assays for their effective application in clinical trials and subsequent integration into routine clinical practice. It identifies two critical components for this transfer: regulatory oversight and methodology transfer. While the implementation of companion diagnostic (CDx) assays is relatively straightforward, the use of laboratory developed tests (LDTs) necessitates careful consideration from both regulatory agencies and clinical laboratories, particularly when CDx options are unavailable or less preferred.
A pivotal element linking these components is the evidence of validation for new LDTs. The section highlights that clinical validation of predictive and prognostic biomarkers in oncology is typically feasible only within clinical trials, which poses challenges for clinical laboratories developing LDTs. Although these laboratories conduct technical and analytical validations, such measures may not suffice to establish the clinical relevance of the LDTs. Therefore, they must assess the necessity for indirect clinical validation and adhere to existing guidelines for its execution. The paper aims to provide expert consensus guidance on assessing and performing indirect clinical validation, alongside a conceptual framework for regulatory agencies to determine validation requirements for predictive and prognostic biomarkers in oncology.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the critical importance of validation and verification processes in the development and implementation of laboratory assays, particularly for predictive biomarker assays. Despite the existence of various guidelines and recommendations, there is considerable confusion regarding the requirements for validation as outlined by the International Organization for Standardization (ISO). This confusion leads to variability in validation practices among clinical laboratories, both nationally and globally. The authors emphasize that validation, defined by ISO 9000 as the confirmation through objective evidence that specific requirements are met, must be tailored to the context of laboratory medicine, focusing on test performance characteristics and their intended use.
The paper highlights the increasing reliance on predictive biomarkers in drug development and precision medicine, necessitating rigorous validation not only for clinical trials but also for their integration into routine clinical practice. The authors advocate for a fit-for-purpose validation approach that encompasses various validation spheres—analytic, clinical, and post-clinical trial validation. They note that modifications to companion diagnostic assays (CDx) can convert them into laboratory developed tests (LDT), which require indirect clinical validation due to the absence of new clinical trials. The article aims to clarify the role of indirect clinical validation for LDTs and offers recommendations to assist clinical laboratories in navigating the evolving regulatory landscape.
Discussion
The discussion section of the paper emphasizes the importance of categorizing predictive biomarkers into three distinct groups for effective indirect clinical validation (ICV). Group 1 biomarkers indicate specific biological events associated with tumor drivers, characterized by minimal tumor heterogeneity. Validation for this group involves comparing a new laboratory-developed test (LDT) against a recognized gold standard using established guidelines. Group 2 biomarkers, which reflect immunological responses and tumor heterogeneity, require validation against clinically validated comparator assays, focusing on the accuracy of readouts and associated cutoffs. Group 3 encompasses technical screening assays aimed at cost reduction, necessitating a sensitivity of 100% to ensure no positive results are missed, even if specificity may be lower.
The section further discusses the necessity of indirect clinical validation for readouts in in situ methodologies, which can be performed manually or with the assistance of artificial intelligence. It highlights that all predictive biomarker assays, including companion diagnostics (CDx), must undergo this validation to ensure consistency and accuracy in clinical applications. Additionally, the paper addresses the role of disease prevalence in assay validation, noting that while it influences sensitivity and specificity estimates, it does not validate the assay’s intrinsic accuracy. Acceptability criteria for validation are also outlined, emphasizing the need for high sensitivity and specificity in Group 1 and Group 2 assays, while prioritizing 100% sensitivity in Group 3 assays to maintain patient safety and cost-effectiveness.