DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-025-02005-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41535479
تاريخ النشر: 2026-01-14
المؤلف: Fernanda A. Correa وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث الشفة المشقوقة والحنك المشقوق
نظرة عامة
تستكشف الدراسة العلاقة الجينية بين نقص الغدد التناسلية الخلقي (CHH) والشفة المشقوقة و/أو الحنك المشقوق (CLP)، وهو اضطراب نادر يتميز بغياب أو عدم اكتمال البلوغ بسبب ضعف وظيفة هرمون الإفراز الموجه للغدد التناسلية (GnRH). من بين 336 فردًا تم تشخيصهم بـ CHH، قدم 6% منهم مع CLP. كشفت تسلسلات الجينوم عالية الإنتاجية للوحة جينية مستهدفة عن متغيرات ممرضة أو من المحتمل أن تكون ممرضة في الجينات المرتبطة بالحالتين، مثل FGFR1 و CHD7، في ثمانية مرضى. بالإضافة إلى ذلك، حمل 17% من مرضى CHH الذين لا يعانون من CLP متغيرات ضارة في الجينات المرتبطة بالشق، بما في ذلك DVL3 و PLCB4 و NIPBL و EDNRA.
تشير النتائج إلى وجود استمرارية جينية وفينوتيبية بين CHH و CLP، مع أدلة على وراثة ثنائية الجينات تشمل كل من الجينات المرتبطة بـ CHH و CLP في عدة حالات. كانت متغيرات FGFR1 شائعة بشكل ملحوظ وغالبًا ما كانت مرتبطة بفقدان الشم وغيرها من الشذوذات التنموية، مما يدل على دورها كجين متعدد التأثيرات. تؤكد هذه الأبحاث على أهمية فهم الآليات الجينية المتداخلة لتحسين دقة التشخيص وتطوير استراتيجيات إدارة مخصصة للأفراد المتأثرين بهذه الحالات.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث نقص الغدد التناسلية الخلقي (CHH)، وهو اضطراب جيني نادر يؤثر على حوالي 1 من كل 10,000 ولادة، يتميز بنقص في هرمون الإفراز الموجه للغدد التناسلية (GnRH) مما يؤدي إلى غياب البلوغ والعقم. غالبًا ما يرتبط هذا الحالة بفقدان الشم، خاصة في متلازمة كالمون (KS)، بسبب الرابط التنموي بين أنظمة GnRH والشم. حددت الدراسات الجينية أكثر من 40 موضعًا مرتبطًا بـ CHH، مع وجود متغيرات ممرضة أو من المحتمل أن تكون ممرضة في حوالي 50% من المرضى. بالإضافة إلى ذلك، يتم ملاحظة الوراثة متعددة الجينات في حوالي 15% من الحالات، مما يساهم في التباين في التعبير بين الأفراد المتأثرين.
تسلط المقدمة الضوء أيضًا على ارتباط CHH بشذوذات تنموية أخرى، لا سيما الشفة المشقوقة و/أو الحنك المشقوق (CLP)، الذي يؤثر على حوالي 1 من كل 700 ولادة حية ويمكن أن يحدث كجزء من العروض المتلازمة أو بشكل منفصل. إن مسببات CLP متعددة العوامل، تشمل كل من العوامل الجينية والبيئية، مع نسبة كبيرة من الحالات مصنفة على أنها غير متلازمة. من الجدير بالذكر أن 5-10% من الأفراد المصابين بـ CHH يظهرون مع CLP، وترتفع هذه النسبة إلى 30-40% بين أولئك الذين لديهم طفرات في FGFR1، مما يشير إلى تداخل جيني بين الحالتين. تهدف الدراسة إلى استكشاف هذا التداخل بشكل أكبر من خلال التحقيق في الجينات المرتبطة بـ CLP في المرضى الذين يعانون من CHH، باستخدام تسلسل عالي الإنتاجية لكشف الآليات الجزيئية المشتركة وأنماط الوراثة الثنائية الجينات المحتملة.
طرق البحث
تحدد قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح اختيار المواد، بما في ذلك الكواشف والمعدات المحددة المستخدمة، بالإضافة إلى البروتوكولات المتبعة لضمان إمكانية تكرار النتائج وموثوقيتها. تشمل المنهجية كل من الأساليب النوعية والكمية، مع تسليط الضوء على التحليلات الإحصائية المطبقة لتفسير البيانات.
بالإضافة إلى ذلك، يصف القسم تقنيات أخذ العينات، والضوابط التجريبية، وأي تعديلات تم إجراؤها على الإجراءات القياسية لمعالجة أسئلة البحث المحددة. يتم التأكيد على صرامة الطرق، مما يضمن أن النتائج قوية ويمكن التحقق منها من خلال الدراسات المستقبلية. بشكل عام، يعمل هذا القسم كدليل شامل لتكرار التجارب وفهم المبادئ الأساسية للبحث.
النتائج
في مجموعة من 336 مريضًا يعانون من نقص الغدد التناسلية الخلقي (CHH)، قدم 21 فردًا (6%) أيضًا مع الشفة المشقوقة و/أو الحنك المشقوق (CLP). من بين هؤلاء، تم تحديد متغيرات ممرضة أو من المحتمل أن تكون ممرضة في الجينات المرتبطة بـ CLP في 10 مرضى، مع ارتباط ثمانية من هذه المتغيرات بكل من CHH و CLP. كان المتغير الضار الأكثر شيوعًا في جين FGFR1، الذي وُجد في سبعة مرضى، من بينهم خمسة أظهروا فقدان الشم أو نقص الشم. من الجدير بالذكر أن ثلاثة مرضى عرضوا أنماط ظاهرة معقدة، بما في ذلك الحركات المتزامنة، وغياب الأسنان، وفقدان السمع، مما يبرز التباين الظاهري المرتبط بطفرات FGFR1.
بالإضافة إلى FGFR1، حمل ثلاثة مرضى آخرين متغيرات غير متجانسة في جينات مختلفة: CHD7 و SOX9 و CTNND1. قدم المريض 8، الذي يحمل متغير CHD7، نمطًا ظاهريًا معقدًا شمل عدة شذوذات وتم وراثته من والدته. كان لدى المريض 9 متغير ممرض جديد في SOX9 وأظهر تحديات تنموية كبيرة، بينما أظهر المريض 10، الذي يحمل متغير CTNND1، شذوذات جسدية متنوعة وارتباطات عائلية بـ CLP. بشكل عام، كان لدى اثنين فقط من المرضى العشرة المؤشرين حاسة شم طبيعية، وقدم خمسة منهم أنماط ظاهرة معقدة، مع كون فقدان السمع هو الحالة المرتبطة الأكثر شيوعًا.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على التداخل الجيني والظاهري الكبير بين نقص الغدد التناسلية الخلقي (CHH) والشفة المشقوقة/الحنك المشقوق (CLP)، بناءً على تحليل مجموعة من 336 مريضًا يعانون من CHH. حددت الدراسة متغيرات ممرضة أو من المحتمل أن تكون ممرضة (P/LP) في الجينات المرتبطة بـ CLP في حوالي 17.8% من المجموعة، مع نتائج ملحوظة تشمل أن 15.8% من مرضى CHH الذين لا يعانون من CLP يحملون متغيرات P/LP في الجينات المرتبطة بـ CLP. كانت الجينات الأكثر تكرارًا التي تم الإشارة إليها هي FGFR1 و CHD7، وكلاهما معروف بمساهمتهما في الحالتين. وجود أنماط ظاهرة معقدة مرتبطة، مثل متلازمة كالمون (KS) وخلل بصري-سبتي (SOD)، يبرز التنوع السريري لـ CHH.
يؤكد المؤلفون أن الأصول الجنينية المشتركة للصفائح القحفية ونظام الخلايا العصبية GnRH قد تفسر التباين السريري الملحوظ في المرضى. كما يناقشون تداعيات تحديد متغيرات P/LP في الجينات المرتبطة حصريًا بـ CLP في المرضى الذين يعانون من CHH، مما يشير إلى نموذج محتمل للوراثة متعددة الجينات. تدعو النتائج إلى زيادة الوعي السريري بين مقدمي الرعاية الصحية بشأن العواقب الإنجابية والغدد الصماء في مرضى CLP، خاصة أولئك الذين لديهم متغيرات في FGFR1 أو CHD7. يوصي المؤلفون بإجراء فحص جيني مبكر لهذه المتغيرات في مرضى CLP لتسهيل التقييم الغدد الصماء والتدخل في الوقت المناسب، بهدف تحسين الإدارة السريرية والاستشارة الجينية للأفراد المتأثرين.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-025-02005-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41535479
Publication Date: 2026-01-14
Author(s): Fernanda A. Correa et al.
Primary Topic: Cleft Lip and Palate Research
Overview
The study investigates the genetic relationship between congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) and cleft lip and/or palate (CLP), a rare disorder characterized by absent or incomplete puberty due to impaired gonadotropin-releasing hormone (GnRH) function. Among 336 individuals diagnosed with CHH, 6% presented with CLP. High-throughput sequencing of a targeted gene panel revealed pathogenic or likely pathogenic variants in genes associated with both conditions, such as FGFR1 and CHD7, in eight patients. Additionally, 17% of CHH patients without CLP carried deleterious variants in genes linked to clefting, including DVL3, PLCB4, NIPBL, and EDNRA.
The findings suggest a genetic and phenotypic continuum between CHH and CLP, with evidence of digenic inheritance involving both CHH- and CLP-related genes in several cases. FGFR1 variants were notably prevalent and often associated with anosmia and other developmental anomalies, indicating its role as a pleiotropic gene. This research underscores the importance of understanding the overlapping genetic mechanisms to improve diagnostic accuracy and develop personalized management strategies for individuals affected by these conditions.
Introduction
The introduction of the research paper discusses congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH), a rare genetic disorder affecting approximately 1 in 10,000 births, characterized by a deficiency in gonadotropin-releasing hormone (GnRH) leading to the absence of puberty and infertility. The condition is often associated with anosmia, particularly in Kallmann syndrome (KS), due to the developmental link between the GnRH and olfactory systems. Genetic studies have identified over 40 loci associated with CHH, with pathogenic or likely pathogenic variants found in about 50% of patients. Additionally, oligogenic inheritance is observed in approximately 15% of cases, contributing to the variability in expressivity among affected individuals.
The introduction also highlights the association of CHH with other developmental anomalies, notably cleft lip and/or palate (CLP), which affects about 1 in 700 live births and can occur as part of syndromic presentations or in isolation. The etiology of CLP is multifactorial, involving both genetic and environmental factors, with a significant proportion of cases classified as non-syndromic. Notably, 5-10% of individuals with CHH present with CLP, and this prevalence rises to 30-40% among those with FGFR1 mutations, indicating a genetic overlap between the two conditions. The study aims to explore this overlap further by investigating CLP-related genes in patients with CHH, utilizing high-throughput sequencing to uncover shared molecular mechanisms and potential digenic inheritance patterns.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the selection of materials, including specific reagents and equipment used, as well as the protocols followed to ensure reproducibility and reliability of results. The methodology encompasses both qualitative and quantitative approaches, highlighting the statistical analyses applied to interpret the data.
Additionally, the section describes the sampling techniques, experimental controls, and any modifications made to standard procedures to address specific research questions. The rigor of the methods is emphasized, ensuring that the findings are robust and can be validated by future studies. Overall, this section serves as a comprehensive guide for replicating the experiments and understanding the underlying principles of the research.
Results
In a cohort of 336 patients with Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism (CHH), 21 individuals (6%) also presented with Cleft Lip and/or Palate (CLP). Among these, heterozygous pathogenic or likely pathogenic variants in CLP-related genes were identified in 10 patients, with eight of these variants linked to both CHH and CLP. The most frequently observed deleterious variant was in the FGFR1 gene, found in seven patients, of whom five exhibited anosmia or hyposmia. Notably, three patients displayed complex phenotypes, including synkinesia, dental agenesis, and hearing loss, highlighting the phenotypic variability associated with FGFR1 mutations.
In addition to FGFR1, three other patients carried heterozygous variants in different genes: CHD7, SOX9, and CTNND1. Patient 8, with a CHD7 variant, presented with a complex phenotype that included multiple anomalies and was inherited from her mother. Patient 9 had a de novo pathogenic SOX9 variant and exhibited significant developmental challenges, while Patient 10, carrying a CTNND1 variant, showed various physical anomalies and familial connections to CLP. Overall, only two of the ten index patients had a normal sense of smell, and five presented with complex phenotypes, with hearing loss being the most prevalent associated condition.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the significant genetic and phenotypic overlap between congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) and cleft lip/palate (CLP), based on an analysis of a cohort of 336 patients with CHH. The study identified pathogenic or likely pathogenic (P/LP) variants in CLP-related genes in approximately 17.8% of the cohort, with notable findings including that 15.8% of CHH patients without CLP harbored P/LP variants in CLP-associated genes. The most frequently implicated genes were FGFR1 and CHD7, both of which are known to contribute to both conditions. The presence of complex associated phenotypes, such as Kallmann syndrome (KS) and septo-optic dysplasia (SOD), further underscores the clinical heterogeneity of CHH.
The authors emphasize that the shared embryological origins of the cranial placodes and the GnRH neuronal system may explain the clinical variability observed in patients. They also discuss the implications of identifying P/LP variants in genes exclusively associated with CLP in patients with CHH, suggesting a potential oligogenic inheritance model. The findings advocate for increased clinical awareness among healthcare providers regarding the reproductive and neuroendocrine sequelae in CLP patients, particularly those with variants in FGFR1 or CHD7. The authors recommend early genetic screening for these variants in CLP patients to facilitate timely endocrine evaluation and intervention, ultimately aiming to optimize clinical management and genetic counseling for affected individuals.