DOI: https://doi.org/10.1007/s13659-025-00589-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41770426
تاريخ النشر: 2026-03-02
المؤلف: Rajesh Muthuraj وآخرون
الموضوع الرئيسي: طرق اكتشاف الأدوية الحاسوبية
نظرة عامة
تسلط هذه المراجعة الضوء على الدور الحاسم للمنتجات الطبيعية (NPs) في اكتشاف الأدوية، مشيرة إلى أهميتها التاريخية في تطوير العلاجات مثل باكليتاكسيل وأرتيميسينين. على الرغم من أهميتها، فإن اكتشاف المنتجات الطبيعية قد تراجع بسبب التحديات مثل التعقيد الهيكلي، وانخفاض العائد الحيوي النشط، وهيمنة الكيمياء الاصطناعية. يجادل المؤلفون بأن الذكاء الاصطناعي (AI) يمكن أن يعالج هذه الاختناقات بشكل فعال من خلال تعزيز سير العمل التقليدي للمنتجات الطبيعية من خلال طرق مثل معالجة اللغة الطبيعية، والتعلم الآلي، والكيمياء المعلوماتية. يقدمون أمثلة على تطبيقات الذكاء الاصطناعي في اكتشاف المضادات الحيوية ومضادات السرطان، موضحين كيف يمكن للذكاء الاصطناعي تسريع الأبحاث في المراحل المبكرة وتحسين الصلة الانتقالية.
تؤكد المراجعة على أنه بينما تظل المنتجات الطبيعية مصدرًا حيويًا للابتكار العلاجي، فإن استكشافها معوق بسبب قيود المنهجيات الكلاسيكية. يقدم الذكاء الاصطناعي حلاً واعدًا من خلال تسهيل الاستكشاف المنهجي لتنوع الكيمياء للمنتجات الطبيعية، مما يمكّن من إعادة التكرار الفعالة، وتحديد الأهداف، وتحديد الأولويات. ومع ذلك، يحذر المؤلفون من أن الذكاء الاصطناعي ليس حلاً شاملاً؛ يجب معالجة التحديات مثل معدلات الإيجابيات الكاذبة العالية ومشكلات جودة البيانات من خلال التحقق الدقيق والتعاون بين التخصصات. في النهاية، يكمن مستقبل العلاجات المستندة إلى المنتجات الطبيعية في التكامل التآزري بين علم المنتجات الطبيعية والذكاء الاصطناعي، مما يعزز نهجًا أكثر كفاءة وعدلاً لاكتشاف الأدوية.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم للمنتجات الطبيعية (NP)، وخاصة تلك المشتقة من النباتات، في تطور الطب وعلم الأدوية. تاريخيًا، كانت النباتات الطبية جزءًا لا يتجزأ من أنظمة الشفاء التقليدية، مثل الأيورفيدا والطب الصيني التقليدي، وقد أثرت بشكل كبير على اكتشاف الأدوية الحديثة، خاصة في معالجة الأمراض المعقدة مثل السرطان. على الرغم من ارتفاع استخدام الأدوية الاصطناعية في القرن العشرين، فقد أعاد وباء COVID-19 إحياء الاهتمام بالعلاجات النباتية، مما يبرز الحاجة إلى التحقق الدقيق من العلاجات التقليدية من خلال الفحص الظاهري والتجارب السريرية العشوائية.
تناقش الورقة تراجع اكتشاف الأدوية المستندة إلى المنتجات الطبيعية، منسوبة إلى تحديات مختلفة، بما في ذلك تعقيد المستخلصات الطبيعية، وإعادة اكتشاف المركبات المعروفة، والعقبات التنظيمية التي تفرضها أطر مثل اتفاقية التنوع البيولوجي. ومع ذلك، فإن تقارب الذكاء الاصطناعي (AI) وعلم المنتجات الطبيعية يقدم فرصة تحويلية. يقترح المؤلفون إطارًا مدعومًا بالذكاء الاصطناعي لتعزيز اكتشاف الأدوية المستندة إلى النباتات، مشددين على الحاجة إلى التعاون بين الكيميائيين، وعلماء الأدوية، ومهندسي الذكاء الاصطناعي. يهدفون إلى معالجة قيود خطوط اكتشاف المنتجات الطبيعية الكلاسيكية واستكشاف إمكانيات تقنيات الحوسبة من الجيل التالي، بما في ذلك التعلم الآلي الكمي، لتقدم تحديد الرصاصات الحيوية النشطة من النباتات.
طرق
في قسم الطرق، يؤكد المؤلفون على أهمية التحقق التجريبي في تقييم الصلة البيولوجية للتنبؤات المستندة إلى الذكاء الاصطناعي في أبحاث المنتجات الطبيعية (NP). بينما يعد التحقق الحسابي ضروريًا، يشير المؤلفون إلى أن المتابعة التجريبية غالبًا ما تكون غير مستغلة. يوضحون هذه النقطة من خلال مناقشة كيفية التحقق من تنبؤات الذكاء الاصطناعي لتفاعلات اللقاح-المستقبل من خلال محاكاة التثبيت الجزيئي واختبارات الربط في المختبر. بالإضافة إلى ذلك، يجب مقارنة قيم النشاط الحيوي المتوقعة مع النتائج من اختبارات المختبر الرطب عند توفرها.
لزيادة الصلة البيولوجية لتنبؤات الذكاء الاصطناعي، يقترح المؤلفون عدة استراتيجيات، بما في ذلك دمج مجموعات البيانات التجريبية في خطوط تدريب النماذج، وتنسيق ظروف الاختبار عبر قواعد البيانات العامة، وتحسين التمثيلات الجزيئية لالتقاط السلوك البيولوجي بشكل أفضل. تهدف هذه الأساليب إلى سد الفجوة الانتقالية بين التنبؤات الحاسوبية والنتائج التجريبية، وهو أمر بالغ الأهمية نظرًا للتعقيد الهيكلي وعلم الأدوية المتعدد الذي غالبًا ما يرتبط بالمنتجات الطبيعية.
مناقشة
تسلط المناقشة الضوء على التحديات المتعددة الأوجه المرتبطة باكتشاف الأدوية المستندة إلى المنتجات الطبيعية (NP)، وخاصة تلك المشتقة من النباتات. تشمل العقبات الرئيسية التعقيد الهيكلي للمنتجات الطبيعية، مما يعقد عمليات التوضيح والتحسين، كما يتضح من الجدول الزمني الطويل لتطوير باكليتاكسيل. كما أن انخفاض الوفرة الطبيعية للمركبات الحيوية النشطة يزيد من تفاقم هذه المشكلات، مما يؤدي إلى طرق استخراج غير فعالة ويحد من توفر المواد للتحقق من الأدوية. بالإضافة إلى ذلك، فإن مشكلة إعادة التكرار – حيث يتم إعادة اكتشاف المركبات التي تم وصفها سابقًا – تستنزف الموارد وتقلل من جدية جهود الفحص. على الرغم من التقدم في تقنيات إعادة التكرار، لا يزال التعقيد الفطري لمخاليط المنتجات الطبيعية يعيق الفحص عالي الإنتاجية الفعال.
يقدم دمج الذكاء الاصطناعي (AI) والتعلم الآلي (ML) حلولًا واعدة لهذه التحديات. يمكن أن تعزز المنهجيات المدفوعة بالذكاء الاصطناعي التوضيح الهيكلي من خلال تفسير البيانات الطيفية بمساعدة التعلم الآلي، وتحسين عمليات الاستخراج، وتحسين النمذجة التنبؤية للنشاط الحيوي. ومع ذلك، يعاني المشهد الحالي لأبحاث المنتجات الطبيعية من قيود تتعلق بالبيانات، بما في ذلك قواعد البيانات المجزأة وغياب المعلومات الاستريو كيميائية الشاملة. تعيق هذه المشكلات تطوير نماذج ذكاء اصطناعي قوية قادرة على التنبؤ بدقة بالتفاعلات البيولوجية. علاوة على ذلك، فإن القيود القانونية والأخلاقية، خاصة فيما يتعلق بالملكية الفكرية وسرقة المعرفة، تعقد تسويق العلاجات المستندة إلى المنتجات الطبيعية. يتطلب معالجة هذه التحديات جهودًا تعاونية لإنشاء مجموعات بيانات معيارية وقابلة للتشغيل البيني، وتطوير الأطر القانونية التي تحمي المعرفة الأصلية بينما تعزز الابتكار في تطوير الأدوية المستندة إلى المنتجات الطبيعية.
القيود
يسلط قسم القيود الضوء على التحديات الفيزيائية والكيميائية والدوائية الكبيرة المرتبطة بالمنتجات الطبيعية (NPs) التي تعيق صياغتها وتطبيقها السريري. تشمل القضايا الرئيسية ضعف الذوبان في الماء، والاستقرار الأيضي المحدود، وانخفاض التوافر الحيوي الفموي، والسمية المحدودة للجرعة، مما يعقد عملية التحسين على الرغم من التدخلات المحتملة من الكيمياء الطبية. يزيد التعقيد الهيكلي الفطري للمنتجات الطبيعية من تفاقم هذه التحديات، مما يجعل جهود التحسين التي تتطلب موارد مكثفة ضرورية.
علاوة على ذلك، بينما يظهر الذكاء الاصطناعي (AI) وعدًا في اكتشاف المنتجات الطبيعية، من الضروري الاعتراف بحدوده ومعدلات الإيجابيات الكاذبة العالية في حملات الفحص الموجهة بالذكاء الاصطناعي. العديد من “النجاحات” المتوقعة حسابيًا تفشل في إظهار النشاط الحيوي في البيئات المختبرية، مما يكشف عن أوجه القصور في الأساليب النمذجة الحالية التي تكافح لالتقاط تعقيدات الأنظمة البيولوجية. تمثل حالة هاليسين هذه الفجوة، حيث لم تتقدم إلى التجارب السريرية بسبب خصائص دوائية غير مثالية على الرغم من النجاح الحسابي الأولي. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما تؤدي نماذج الذكاء الاصطناعي المدربة على المركبات الاصطناعية بشكل سيء مع المنتجات الطبيعية ذات الهياكل المختلفة، مما يتطلب تطوير مجموعات بيانات ومنهجيات محددة للمنتجات الطبيعية. تعقد مشكلات القابلية للتكرار وجودة البيانات أيضًا ترجمة “النجاحات” المتوقعة من الذكاء الاصطناعي إلى علاجات، مما يبرز الحاجة إلى التحقق الدقيق والتعاون بين التخصصات في هذا المجال المتطور.
DOI: https://doi.org/10.1007/s13659-025-00589-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41770426
Publication Date: 2026-03-02
Author(s): Rajesh Muthuraj et al.
Primary Topic: Computational Drug Discovery Methods
Overview
This review highlights the critical role of natural products (NPs) in drug discovery, noting their historical significance in developing therapeutics like paclitaxel and artemisinin. Despite their importance, NP-based discovery has diminished due to challenges such as structural complexity, low bioactive yield, and the dominance of synthetic chemistry. The authors argue that artificial intelligence (AI) can effectively address these bottlenecks by enhancing traditional NP workflows through methods such as natural language processing, machine learning, and cheminformatics. They provide examples of AI applications in antibiotic and anticancer discovery, demonstrating how AI can accelerate early-stage research and improve translational relevance.
The review emphasizes that while NPs remain a vital source of therapeutic innovation, their exploration is hindered by the limitations of classical methodologies. AI offers a promising solution by facilitating systematic exploration of NP chemical diversity, enabling efficient dereplication, target identification, and lead prioritization. However, the authors caution that AI is not a cure-all; challenges such as high false-positive rates and data quality issues must be addressed through rigorous validation and interdisciplinary collaboration. Ultimately, the future of NP-based therapeutics lies in a synergistic integration of NP science and AI, fostering a more efficient and equitable approach to drug discovery.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the critical role of natural products (NP), particularly those derived from plants, in the evolution of medicine and pharmacological science. Historically, medicinal plants have been integral to traditional healing systems, such as Ayurveda and Traditional Chinese Medicine, and have significantly influenced modern drug discovery, especially in treating complex diseases like cancer. Despite the rise of synthetic drugs in the 20th century, the COVID-19 pandemic has reignited interest in botanical therapeutics, underscoring the need for rigorous validation of traditional remedies through phenotypic screening and randomized controlled trials.
The paper discusses the decline in NP-based drug discovery, attributing it to various challenges, including the complexity of natural extracts, rediscovery of known compounds, and regulatory hurdles posed by frameworks like the Convention on Biological Diversity. However, the convergence of artificial intelligence (AI) and natural product science presents a transformative opportunity. The authors propose an AI-enabled framework for enhancing plant-based drug discovery, emphasizing the need for collaboration among chemists, pharmacologists, and AI engineers. They aim to address the limitations of classical NP discovery pipelines and explore the potential of next-generation computational technologies, including quantum machine learning, to advance the identification of bioactive leads from plants.
Methods
In the section on methods, the authors emphasize the importance of experimental validation in assessing the biological relevance of AI-based predictions in natural product (NP) research. While computational validation is essential, the authors note that experimental follow-up is often underutilized. They illustrate this point by discussing how AI predictions of ligand-receptor interactions can be validated through molecular docking simulations and in vitro binding assays. Additionally, predicted bioactivity values should be compared with results from wet-lab assays when available.
To enhance the biological relevance of AI predictions, the authors propose several strategies, including the integration of experimental datasets into model training pipelines, the harmonization of assay conditions across public databases, and the refinement of molecular representations to better capture biological behavior. These approaches aim to bridge the translational gap between in silico predictions and empirical outcomes, which is particularly crucial given the structural complexity and polypharmacology often associated with natural products.
Discussion
The discussion highlights the multifaceted challenges associated with natural product (NP) drug discovery, particularly those derived from plants. Key obstacles include the structural complexity of NPs, which complicates elucidation and optimization processes, as exemplified by the lengthy development timeline of paclitaxel. The low natural abundance of bioactive compounds further exacerbates these issues, leading to inefficient extraction methods and limiting the availability of materials for pharmacological validation. Additionally, the problem of dereplication—where previously characterized compounds are rediscovered—drains resources and diminishes the novelty of screening efforts. Despite advancements in dereplication technologies, the inherent complexity of NP mixtures continues to hinder effective high-throughput screening (HTS).
The integration of artificial intelligence (AI) and machine learning (ML) presents promising solutions to these challenges. AI-driven methodologies can enhance structural elucidation through machine learning-assisted interpretation of spectroscopic data, optimize extraction processes, and improve predictive modeling of bioactivity. However, the current NP research landscape suffers from data-related limitations, including fragmented databases and the absence of comprehensive stereochemical information. These issues hinder the development of robust AI models capable of accurately predicting biological interactions. Furthermore, legal and ethical constraints, particularly regarding intellectual property and biopiracy, complicate the commercialization of NP-derived therapeutics. Addressing these challenges requires collaborative efforts to establish standardized, interoperable datasets and to evolve legal frameworks that protect indigenous knowledge while fostering innovation in NP drug development.
Limitations
The section on limitations highlights significant physicochemical and pharmacokinetic challenges associated with natural products (NPs) that hinder their formulation and clinical application. Key issues include poor aqueous solubility, limited metabolic stability, low oral bioavailability, and dose-limiting toxicity, which complicate the optimization process despite potential interventions from medicinal chemistry. The inherent structural complexity of NPs exacerbates these challenges, making resource-intensive optimization efforts necessary.
Furthermore, while artificial intelligence (AI) shows promise in NP discovery, it is essential to recognize its limitations and the high false-positive rates in AI-guided screening campaigns. Many computationally predicted “hits” fail to demonstrate bioactivity in laboratory settings, revealing shortcomings in current modeling approaches that struggle to capture the intricacies of biological systems. The case of halicin exemplifies this gap, as it has not progressed to clinical trials due to suboptimal pharmacokinetic properties despite initial computational success. Additionally, AI models trained on synthetic compounds often perform poorly with structurally distinct NPs, necessitating the development of NP-specific datasets and methodologies. Issues of reproducibility and data quality further complicate the translation of AI-predicted NP hits into therapeutics, underscoring the need for rigorous validation and interdisciplinary collaboration in this evolving field.