DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-026-09691-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41691085
تاريخ النشر: 2026-02-14
المؤلف: Francesca Bertino وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاضطرابات العصبية الوراثية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على اضطرابات فقدان الألم الوراثية، التي تتميز بخلل في الإحساس بالألم، وهي مجموعة متنوعة من الأمراض النادرة. تركز الدراسة على جين مستقبل فيروس لوكيميا القطط المجموعة C (FLVCR1)، الذي تم ربطه سابقًا باعتلال الأعصاب الحسية، وتبلغ عن حالتين جديدتين من المرض مع متغيرات مسببة للمرض في هذا الجين. تم تقديم نموذج سمكة زرد للتحقيق بشكل أكبر في المرض. تكشف تحليلات الخلايا الليفية من المرضى أن هذه المتغيرات في FLVCR1 تعطل وظائفه المعروفة، مما يؤدي إلى مستويات كولين متدنية، وتخليق هيم معطل، ومعالجة غير وظيفية لكالسيوم الميتوكوندريا Ca²⁺. تظهر هذه التغيرات أنها تؤثر على دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA) والفوسفوريلاسيون التأكسدي (OXPHOS)، مما يؤدي إلى أكسدة الدهون ويقترح أن اختلال التوازن الأيضي قد يقود الآلية المرضية لاعتلال الأعصاب الحسية المرتبط بـ FLVCR1.
تتمثل العلامة المميزة لاضطرابات فقدان الألم الوراثية، مثل عدم الإحساس بالألم الخلقي (CIP) واعتلال الأعصاب الحسية الوراثي (HSN)، في ضعف الإحساس بالألم، مما قد يؤدي إلى إصابات ذاتية خطيرة ومضاعفات بسبب عدم القدرة على الاستجابة للمؤثرات الضارة. لقد تقدم فهم خلل وظيفة الخلايا العصبية الحسية من خلال تحديد متغيرات مسببة للمرض في أكثر من 20 جينًا، جنبًا إلى جنب مع دراسات نموذجية خلوية وحيوانية. تم الإشارة إلى اختلال تنظيم عمليات خلوية متنوعة – بما في ذلك النقل المحوري، وديناميات الغشاء، واستقلاب السفينغوليبيد، وإشارات العوامل العصبية، ونشاط قنوات الصوديوم، والتنظيم الجيني – في عدم الإحساس بالألم. هذه المعرفة ضرورية لتطوير أساليب قبل السريرية المستهدفة لأنواع فرعية محددة من اعتلال الأعصاب الحسية والذاتية الوراثية (HSAN).
مقدمة
في هذا القسم، يصف المؤلفون بروتوكولات الصيانة والتربية لسمكة الزرد من النوع البري (خط AB) وسمكة الزرد المعدلة وراثيًا (Tg(-3.1neurog1:GFP)) المستمدة من مركز موارد سمكة الزرد الأوروبية KIT. تم الاحتفاظ بسمكة الزرد تحت ظروف مسيطر عليها، بما في ذلك دورة ضوء-ظلام لمدة 14:10 ساعة عند 28 درجة مئوية، مع الحفاظ على معايير جودة المياه المحددة. تم إطعام الأسماك بنظام غذائي من الطعام الحبيبي والأرتيميا الطازجة لضمان صحة مثلى.
شملت التربية عبور سمكة الزرد البالغة المتلألئة Tg(ngn1:GFP) مع سمكة AB، تلاها جمع الأجنة التي تم وضعها حديثًا في صباح اليوم التالي. تم وضع الأجنة في أطباق بتري تحتوي على محلول ميثيلين أزرق لمنع نمو الفطريات وتم علاجها بـ 0.0045% PTU لتثبيط تكوين الميلانين، مما يحافظ على الوضوح البصري للتجارب اللاحقة. التزمت الدراسة بالإرشادات الأخلاقية، حيث شملت فقط الأجنة واليرقات حتى 120 ساعة بعد الإخصاب (hpf)، والتي لم تتطلب إشرافًا أخلاقيًا.
طرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، ومعدات، وعينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية البروتوكولات المتبعة لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم تطبيقها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم إعداد التجربة، بما في ذلك الضوابط والمتغيرات، فضلاً عن المعايير لاختيار العينات أو الموضوعات. تضمن هذه المقاربة الشاملة أن تكون النتائج مستندة إلى إطار منهجي قوي، مما يسمح بتقييم دقيق والتحقق من النتائج التي تم الحصول عليها في الدراسة.
نتائج
تحدد الدراسة متغيرات جديدة في جين FLVCR1 المرتبطة باعتلال الأعصاب الحسية في حالتين، P6 وP7. المريض 6، وهو ذكر يبلغ من العمر 17 عامًا، أظهر تأخرًا في التطور الحركي، واضطرابات في المشي، ومضاعفات شديدة بما في ذلك الجنف ومشاكل تنفسية. كشفت التحليلات الجينية عن متغيرين غير مؤكدين في FLVCR1: c.704 C > A (p.Ser235Tyr) وc.1369 G > A (p.Glu457Lys). المريض 7، وهو ذكر يبلغ من العمر عامين، قدم تأخيرات كبيرة في الحركة واعتلال الشبكية الصباغي، ووجد أنه يحمل طفرة هيتيروزيجوت مركبة في FLVCR1، بما في ذلك متغير غير صحيح (c.1193 A > G (p.Tyr398Cys)) وإدخال جين زائف مسبب للمرض.
توضح الدراسة أيضًا الآثار الهيكلية لهذه المتغيرات على بروتين FLVCR1a، الذي يتكون من 12 حلزونًا عبر الغشاء. تقع الاستبدالات p.Ser235Tyr وp.Glu457Lys في مناطق حرجة قد تعطل استقرار البروتين ووظيفته، مما قد يؤثر على الديناميات الشكلية اللازمة للنقل. توسع النتائج نطاق الطيف الظاهري المعروف لاضطرابات FLVCR1، مما يبرز أهمية التحليل الجيني في فهم اعتلال الأعصاب الحسية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة من ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم لـ FLVCR1 في تطوير ووظيفة الخلايا العصبية الحسية، خاصة في سياق نماذج سمكة الزرد. توضح الدراسة أن تقليل تنظيم flvcr1a يعطل تطوير الخلايا العصبية الحسية، كما يتضح من عدد أقل من العقد الجذرية الظهرية واستجابات حركية متغيرة للمؤثرات اللمسية. تشير هذه النتائج إلى أن FLVCR1 قد يؤثر على بقاء الخلايا العصبية الحسية والإحساس بالألم، مما يمثل تقدمًا كبيرًا في فهم اعتلال الأعصاب الحسية المرتبطة بـ FLVCR1 ويوفر نموذجًا قيمًا لمزيد من التحقيق.
بالإضافة إلى ذلك، تكشف الورقة أن المتغيرات المسببة للمرض في FLVCR1 تضر بعملية الأيض الطاقي الميتوكوندري في الخلايا الليفية المستمدة من المرضى، والتي تتميز بانخفاض معدلات استهلاك الأكسجين وخلل في المسارات الأيضية. تحدد الدراسة مستويات كولين منخفضة، وتخليق هيم معطل، ومواقع اتصال ميتوكوندريا-شبكة إندوبلازمية (ER) مضطربة كعوامل مساهمة في خلل الميتوكوندريا. من الجدير بالذكر أن البحث يقترح أن الاستراتيجيات العلاجية التي تهدف إلى تعزيز عملية الأيض الطاقي الميتوكوندري، مثل مكملات الكولين وزيادة التعبير عن ناقل الكالسيوم الميتوكوندري (MCU)، قد تكون مفيدة للمرضى. تؤكد النتائج على الحاجة إلى أساليب علاجية مركبة لمعالجة الاضطرابات البيولوجية المتعددة المرتبطة بطفرات FLVCR1، خاصة في سياق العجز العصبي والت sensory deficits.
DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-026-09691-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41691085
Publication Date: 2026-02-14
Author(s): Francesca Bertino et al.
Primary Topic: Hereditary Neurological Disorders
Overview
The section provides an overview of genetic pain loss disorders, characterized by defective nociception, which are a diverse group of rare diseases. The study focuses on the Feline Leukemia Virus Subgroup C Receptor 1 (FLVCR1) gene, previously linked to sensory neuropathy, and reports two new patients with disease-causing variants in this gene. A zebrafish model is introduced to further investigate the disease. Analyses of fibroblasts from the patients reveal that these FLVCR1 variants disrupt its known functions, leading to compromised choline levels, impaired heme biosynthesis, and dysfunctional mitochondrial Ca²⁺ handling. These alterations are shown to affect the tricarboxylic acid (TCA) cycle and oxidative phosphorylation (OXPHOS), resulting in lipid peroxidation and suggesting that metabolic dysregulation may drive the pathomechanism of FLVCR1-associated sensory neuropathy.
The hallmark of genetic pain loss disorders, such as congenital insensitivity to pain (CIP) and hereditary sensory neuropathy (HSN), is impaired nociception, which can lead to serious self-injuries and complications due to the inability to respond to harmful stimuli. The identification of pathogenic variants in over 20 genes, alongside cellular and animal model studies, has advanced the understanding of sensory neuron dysfunction. Dysregulation of various cellular processes—including axonal transport, membrane dynamics, sphingolipid metabolism, neurotrophin signaling, sodium channel activity, and epigenetic regulation—has been implicated in pain insensitivity. This knowledge is crucial for developing targeted preclinical approaches for specific subtypes of hereditary sensory and autonomic neuropathy (HSAN).
Introduction
In this section, the authors describe the maintenance and breeding protocols for wild-type (AB line) and transgenic zebrafish (Tg(-3.1neurog1:GFP)) sourced from the KIT-European Zebrafish Resource Centre. The zebrafish were kept under controlled conditions, including a 14:10 hour light-dark cycle at 28 °C, with specific water quality parameters maintained. The fish were fed a diet of granular food and freshly prepared artemia to ensure optimal health.
Breeding involved crossing adult fluorescent Tg(ngn1:GFP) zebrafish with AB fish, followed by the collection of freshly spawned embryos the next morning. The embryos were placed in Petri dishes containing a methylene blue solution to prevent fungal growth and were treated with 0.0045% PTU to inhibit melanin formation, thereby preserving optical clarity for subsequent experiments. The study adhered to ethical guidelines, as it involved only embryos and larvae up to 120 hours post-fertilization (hpf), which did not require ethics oversight.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the protocols followed for data collection, including any statistical analyses applied to interpret the results.
Additionally, the section may describe the experimental setup, including controls and variables, as well as the criteria for selecting samples or subjects. This comprehensive approach ensures that the findings are grounded in a robust methodological framework, allowing for accurate assessment and validation of the results obtained in the study.
Results
The study identifies novel variants in the FLVCR1 gene associated with sensory neuropathy in two patients, P6 and P7. Patient 6, a 17-year-old male, exhibited delayed motor development, gait disturbances, and severe complications including scoliosis and respiratory issues. Genetic analysis revealed two variants of uncertain significance in FLVCR1: c.704 C > A (p.Ser235Tyr) and c.1369 G > A (p.Glu457Lys). Patient 7, a 2-year-old male, presented with gross motor delays and retinitis pigmentosa, and was found to have a compound heterozygous mutation in FLVCR1, including a missense variant (c.1193 A > G (p.Tyr398Cys)) and a pathogenic pseudogene insertion.
The study further elucidates the structural implications of these variants on the FLVCR1a protein, which consists of 12 transmembrane helices. The substitutions p.Ser235Tyr and p.Glu457Lys are positioned in critical regions that may disrupt protein stability and function, potentially affecting the conformational dynamics necessary for transport. The findings expand the known phenotypic spectrum of FLVCR1-related disorders, highlighting the importance of genetic analysis in understanding sensory neuropathy.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of FLVCR1 in sensory neuron development and function, particularly in the context of zebrafish models. The study demonstrates that down-regulation of flvcr1a impairs the development of sensory neurons, as evidenced by a reduced number of dorsal root ganglia and altered motor responses to touch stimuli. These findings suggest that FLVCR1 may influence sensory neuron survival and nociception, marking a significant advancement in understanding FLVCR1-related sensory neuropathy and providing a valuable model for further investigation.
Additionally, the paper reveals that pathogenic variants of FLVCR1 compromise mitochondrial energetic metabolism in patient-derived fibroblasts, characterized by decreased oxygen consumption rates and dysregulated metabolic pathways. The study identifies reduced choline levels, impaired heme biosynthesis, and disrupted mitochondria-endoplasmic reticulum (ER) contact sites as contributing factors to mitochondrial dysfunction. Notably, the research suggests that therapeutic strategies aimed at enhancing mitochondrial energy metabolism, such as choline supplementation and mitochondrial calcium uniporter (MCU) overexpression, could be beneficial for patients. The findings underscore the need for combinatorial therapeutic approaches to address the multifaceted biological disruptions associated with FLVCR1 mutations, particularly in the context of neurodevelopmental and sensory deficits.