DOI: https://doi.org/10.1007/s11096-026-02099-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41739406
تاريخ النشر: 2026-02-25
المؤلف: Jose Seijas-Amigo وآخرون
الموضوع الرئيسي: اليقظة الدوائية وردود الفعل السلبية للأدوية
نظرة عامة
تستكشف هذه القسم من ورقة البحث العلاقة المحتملة بين ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) والأحداث السلبية المتعلقة بالانتحار، وسط تدقيق تنظيمي متجدد في 2023-2024. تهدف الدراسة إلى مقارنة الإبلاغ غير المتناسب عن الأحداث المتعلقة بالانتحار بين وكلاء GLP-1/الإنكريتين المزدوجة والأدوية غير GLP-1 المضادة للسمنة باستخدام بيانات من نظام الإبلاغ عن الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS) من يناير 2012 إلى فبراير 2025. حدد التحليل 207 تقارير (حوالي 0.3%) تتعلق بالانتحار، مع حساب نسب الإبلاغ (RORs) لمختلف الأدوية.
أشارت النتائج إلى أن وكلاء GLP-1 والإنكريتين المزدوجة لم يظهروا إشارات عدم تناسب ملحوظة لأفكار الانتحار أو محاولات الانتحار. ومن الجدير بالذكر أن الليراجلوتيد قدم ROR ذو دلالة إحصائية قدره 18.11 (95% CI 6.96-47.15) للانتحار المكتمل، على الرغم من أن هذه النتيجة تستند إلى عدد محدود من الحالات، مما يشير إلى ضرورة الحذر في التفسير. بالمقابل، أظهرت النالتريكسون/البوبروبيون ارتفاعًا في RORs لأفكار الانتحار والمحاولات. بشكل عام، تدعم النتائج ملف سلامة نفسية محايد للعلاجات القائمة على الإنكريتين، مع التأكيد على ضرورة المراقبة المستمرة للأحداث السلبية النادرة، وخاصة الانتحار المكتمل.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الزيادة المقلقة في معدلات السمنة العالمية على مدى الخمسين عامًا الماضية وتؤكد على أهمية العلاجات الدوائية، وخاصة ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1 RAs) مثل الليراجلوتيد والسماغلوتيد، جنبًا إلى جنب مع تعديلات نمط الحياة لإدارة الوزن بشكل فعال على المدى الطويل. أثارت التقييمات الأخيرة من وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) وإدارة الغذاء والدواء (FDA) بشأن تقارير ما بعد التسويق عن أفكار انتحارية لدى المرضى المعالجين بـ GLP-1 RAs اهتمامًا إعلاميًا كبيرًا وزيادة في تقارير اليقظة الدوائية، مما يستلزم التحقق المنهجي من الإشارات. على الرغم من أن التجارب الأساسية لم تشير إلى زيادة خطر الأحداث العصبية النفسية مع هؤلاء الوكلاء، إلا أن التحليلات الأخيرة من نظام الإبلاغ عن الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS) تقدم نتائج مختلطة بشأن العلاقات المحتملة بين السماغلوتيد والاكتئاب أو الانتحار.
تهدف الدراسة إلى إجراء تحليل شامل لليقظة الدوائية للأحداث السلبية المتعلقة بالانتحار عبر جميع الأدوية المضادة للسمنة المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء من 2012 إلى 2025، باستخدام بيانات FAERS. من خلال تضمين كل من الأدوية القائمة على الإنكريتين وغير الإنكريتين والتركيز على تقارير المشتبه بهم الرئيسية في الولايات المتحدة، تسعى هذه الدراسة إلى وضع النتائج السابقة في سياقها، وتقييم الاتساق على مستوى الفئة بعد التنبيهات التنظيمية الأخيرة، وتحديد ما إذا كان أي وكيل محدد يظهر إبلاغًا غير متناسب مقارنة بالآخرين. هذا التحليل ضروري لإبلاغ الأطباء والمنظمين والمرضى حول ملفات السلامة لعلاجات السمنة الدوائية وسط استخدامها المتزايد.
النتائج
تناقش قسم النتائج النتائج المتعلقة بالليراجلوتيد وعلاقته بالانتحار، مع تسليط الضوء على تأثير تحيز الشهرة الناجم عن المراجعات التنظيمية الأخيرة والتغطية الإعلامية لناهضات مستقبلات GLP-1. يشير التحليل إلى أن تقارير الانتحار قد زادت في السنوات الأخيرة، بالتزامن مع زيادة استخدام العلاجات المضادة للسمنة القائمة على الإنكريتين. قد تؤدي هذه الزيادة إلى تقديرات غير متناسبة مبالغ فيها للأدوية القديمة مثل الليراجلوتيد، الذي لديه تاريخ طويل بعد التسويق، بينما قد تقلل من تقدير المخاطر المرتبطة بالعوامل الجديدة. ومن الجدير بالذكر أن العدد المطلق لتقارير الانتحار المكتمل المرتبطة بالليراجلوتيد كان صغيرًا جدًا (n = 14)، مما أدى إلى فترات ثقة واسعة وغير مستقرة إحصائيًا، مما يشير إلى أن الإشارة الملحوظة هشة ويجب تفسيرها بحذر كإشارة توليد فرضيات بدلاً من دليل قاطع على تأثير دوائي.
بالمقابل، يكشف تحليل التيرزيباتيد عن قيود بسبب تقديمه مؤخرًا وعدد أقل من تقارير FAERS مقارنة بالسماغلوتيد والليراجلوتيد. يجب ألا يُعتبر انخفاض نسب الإبلاغ (RORs) الملاحظة للتيرزيباتيد دليلًا على تأثير وقائي بل نتيجة لبيانات غير كافية وعدم توازن في الإبلاغ. تؤكد هذه القسم على أن التفسيرات المحتملة لإشارة الليراجلوتيد – مثل التعرض التراكمي الأكبر وزيادة الاهتمام الإعلامي – معقدة وثنائية الاتجاه، مما يعقد التفسيرات السببية. وبالتالي، يتطلب ارتفاع ROR للانتحار المكتمل المرتبط بالليراجلوتيد تفسيرًا دقيقًا والتحقق الخارجي في دراسات محكومة، حيث لا يمكن لبيانات FAERS وحدها توضيح العلاقة السببية.
المناقشة
هدفت دراسة اليقظة الدوائية إلى تقييم الإبلاغ غير المتناسب عن الأحداث السلبية المتعلقة بالانتحار بين أدوية GLP-1/الإنكريتين المزدوجة المضادة للسمنة مقارنة بالبدائل غير GLP-1 باستخدام بيانات من نظام الإبلاغ عن الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS). أظهر التحليل، الذي يغطي التقارير من يناير 2012 إلى فبراير 2025، أن أقل من 0.5% من حوالي 78,000 تقرير تضمنت مصطلحات متعلقة بالانتحار. ومن الجدير بالذكر أن الليراجلوتيد أظهر إشارة عدم تناسب ذات دلالة إحصائية للانتحار المكتمل (نسبة الإبلاغ، ROR 18.11؛ 95% CI 6.96-47.15)، على الرغم من أن ذلك كان استنادًا إلى عدد محدود من الحالات. بالمقابل، لم يظهر السماغلوتيد والتيرزيباتيد أي ارتفاعات ملحوظة في الإبلاغ عن أي نتائج متعلقة بالانتحار، وأشارت التحليلات على مستوى الفئة إلى انخفاض تكرار الإبلاغ عن علاجات GLP-1 مقارنة بالأدوية غير GLP-1.
تتوافق النتائج مع الدراسات السابقة التي تشير إلى عدم وجود رابط سببي بين ناهضات مستقبلات GLP-1 والانتحار، مما يعزز الفكرة بأن مقاييس عدم التناسب الملحوظة يجب أن تُفسر كإشارات لليقظة الدوائية بدلاً من مؤشرات قاطعة للمخاطر السريرية. كما أبرز التحليل الملفات العصبية النفسية المتميزة للعوامل غير GLP-1، مثل النالتريكسون/البوبروبيون والفينترمين/التوبيراميت، والتي قد تسهم في ارتفاع معدلات الإبلاغ عن الأحداث المتعلقة بالانتحار. بشكل عام، تؤكد الدراسة على أهمية اليقظة الدوائية المستمرة للأحداث النادرة وتقترح ملف سلامة نفسية محايد للعلاجات القائمة على GLP-1.
القيود
تؤكد نتائج هذا البحث على السلامة النفسية للعلاج الدوائي الحديث المضاد للسمنة، وخاصة العلاجات القائمة على الإنكريتين، على الرغم من التقارير العرضية عن الأذى الذاتي أو تغيرات المزاج، والتي هي نادرة بالنسبة للتعرض العالمي. ومع ذلك، توجد قيود كبيرة، خاصة فيما يتعلق بالتشويش بسبب المؤشر، حيث أن السمنة واعتلالاتها المصاحبة ترفع من المخاطر الأساسية للاكتئاب والانتحار. يفتقر نظام الإبلاغ عن الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS) إلى بيانات شاملة عن التاريخ النفسي، والحالة الاجتماعية الاقتصادية، واستخدام المواد، مما يمنع التعديلات على هذه العوامل الحرجة. هذه القيود ذات صلة خاصة بالليراجلوتيد، حيث قد يؤدي التشويش إلى تشويه العلاقة المدركة بين الدواء والأحداث النفسية السلبية.
علاوة على ذلك، واجهت الدراسة تحديات في إجراء تحليلات مصنفة بسبب الترميز غير المكتمل وغير المتسق للأدوية المضادة للاكتئاب أو المضادة للذهان المرافقة ضمن FAERS. أدت الحوادث المنخفضة للأحداث المتعلقة بالانتحار، وخاصة الانتحارات المكتملة، إلى نسب معدلات غير مستقرة (RORs) لم تكن قابلة للتفسير، مما أدى إلى اتخاذ قرار ضد نمذجة عدم التناسب الزمني الرسمية. تعقد القيود الهيكلية لأنظمة الإبلاغ العفوي، مثل نقص الإبلاغ وتنوع أنماط الإبلاغ، تفسير النتائج. وبالتالي، ينصح المؤلفون بالحذر في تفسير تقديرات عدم التناسب المستندة إلى FAERS، مقترحين أن تُعتبر كإشارات توليد فرضيات بدلاً من دليل قاطع على المخاطر السببية.
DOI: https://doi.org/10.1007/s11096-026-02099-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41739406
Publication Date: 2026-02-25
Author(s): Jose Seijas-Amigo et al.
Primary Topic: Pharmacovigilance and Adverse Drug Reactions
Overview
This section of the research paper investigates the potential association between glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and suicidality-related adverse events, amidst renewed regulatory scrutiny in 2023-2024. The study aims to compare the disproportional reporting of suicidality-related events among GLP-1/dual incretin agents and non-GLP-1 anti-obesity medications using data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) from January 2012 to February 2025. The analysis identified 207 reports (approximately 0.3%) related to suicidality, with reporting odds ratios (RORs) calculated for various drugs.
The results indicated that GLP-1 and dual-incretin agents did not exhibit significant disproportionality signals for suicidal ideation or suicide attempts. Notably, liraglutide presented a statistically significant ROR of 18.11 (95% CI 6.96-47.15) for completed suicide, although this finding is based on a limited number of cases, suggesting caution in interpretation. In contrast, naltrexone/bupropion showed elevated RORs for suicidal ideation and attempts. Overall, the findings support a neutral psychiatric safety profile for incretin-based therapies, while emphasizing the necessity for ongoing monitoring of rare adverse events, particularly completed suicide.
Introduction
The introduction highlights the alarming rise in global obesity rates over the past fifty years and underscores the importance of pharmacological therapies, particularly glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) such as liraglutide and semaglutide, in conjunction with lifestyle modifications for effective long-term weight management. Recent evaluations by the European Medicines Agency (EMA) and the FDA regarding post-marketing reports of suicidal thoughts in patients treated with GLP-1 RAs have sparked significant media attention and increased pharmacovigilance reporting, necessitating systematic signal verification. Although pivotal trials have not indicated an increased risk of neuropsychiatric events with these agents, recent analyses from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) present mixed findings regarding potential associations between semaglutide and depression or suicidality.
The research aims to conduct a comprehensive pharmacovigilance analysis of suicidality-related adverse events across all FDA-approved anti-obesity medications from 2012 to 2025, utilizing FAERS data. By including both incretin-based and non-incretin medications and focusing on U.S. primary suspect reports, this study seeks to contextualize previous findings, evaluate class-wide consistency following recent regulatory alerts, and ascertain whether any specific agent exhibits disproportionate reporting compared to others. This analysis is crucial for informing clinicians, regulators, and patients about the safety profiles of anti-obesity pharmacotherapies amidst their growing utilization.
Results
The results section discusses the findings related to liraglutide and its association with suicidality, highlighting the influence of notoriety bias stemming from recent regulatory reviews and media coverage of GLP-1 receptor agonists. The analysis indicates that reports of suicidality have surged in recent years, coinciding with the increased use of incretin-based anti-obesity therapies. This surge may lead to inflated disproportionality estimates for older drugs like liraglutide, which has a longer post-marketing history, while potentially underestimating risks associated with newer agents. Notably, the absolute number of completed suicide reports linked to liraglutide was very small (n = 14), resulting in wide and statistically unstable confidence intervals, suggesting that the observed signal is fragile and should be interpreted cautiously as hypothesis-generating rather than definitive evidence of a pharmacological effect.
In contrast, the analysis of tirzepatide reveals limitations due to its recent introduction and lower number of FAERS reports compared to semaglutide and liraglutide. The observed low reporting odds ratios (RORs) for tirzepatide should not be construed as evidence of a protective effect but rather as a consequence of insufficient data and reporting imbalance. The section emphasizes that the potential explanations for the liraglutide signal—such as greater cumulative exposure and heightened media attention—are complex and bidirectional, complicating causal interpretations. Consequently, the elevated ROR for completed suicide associated with liraglutide necessitates careful interpretation and external validation in controlled studies, as the FAERS data alone cannot clarify the causal relationship.
Discussion
The pharmacovigilance study aimed to assess the disproportional reporting of suicidality-related adverse events among GLP-1/dual incretin anti-obesity drugs compared to non-GLP-1 alternatives using data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). The analysis, covering reports from January 2012 to February 2025, revealed that less than 0.5% of approximately 78,000 reports involved suicidality-related terms. Notably, liraglutide exhibited a statistically significant disproportionality signal for completed suicide (Reporting Odds Ratio, ROR 18.11; 95% CI 6.96-47.15), although this was based on a limited number of cases. In contrast, semaglutide and tirzepatide showed no significant elevations in reporting for any suicidality-related outcomes, and class-level analyses indicated lower reporting frequencies for GLP-1 therapies compared to non-GLP-1 drugs.
The findings align with previous studies indicating no causal link between GLP-1 receptor agonists and suicidality, reinforcing the notion that the observed disproportionality measures should be interpreted as pharmacovigilance signals rather than definitive indicators of clinical risk. The analysis also highlighted the distinct neuropharmacological profiles of non-GLP-1 agents, such as naltrexone/bupropion and phentermine/topiramate, which may contribute to their higher reporting rates for suicidality-related events. Overall, the study underscores the importance of ongoing pharmacovigilance for rare events and suggests a neutral psychiatric safety profile for GLP-1-based therapies.
Limitations
The findings of this research underscore the psychiatric safety of modern anti-obesity pharmacotherapy, particularly incretin-based therapies, despite occasional reports of self-harm or mood changes, which are infrequent relative to the global exposure. However, significant limitations exist, particularly concerning confounding by indication, as obesity and its comorbidities elevate the baseline risks of depression and suicidality. The FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) lacks comprehensive data on psychiatric history, socioeconomic status, and substance use, preventing adjustments for these critical factors. This limitation is particularly relevant for liraglutide, where confounding may skew the perceived relationship between the drug and adverse psychiatric events.
Moreover, the study faced challenges in conducting stratified analyses due to incomplete and inconsistent coding of concomitant antidepressant or antipsychotic medications within FAERS. The low incidence of suicidality-related events, especially completed suicides, resulted in unstable rate ratios (RORs) that were not interpretable, leading to the decision against formal temporal disproportionality modeling. Structural limitations of spontaneous reporting systems, such as under-reporting and variability in reporting patterns, further complicate the interpretation of findings. Consequently, the authors advise caution in interpreting FAERS-based disproportionality estimates, suggesting they should be viewed as hypothesis-generating rather than definitive evidence of causal risk.