DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-90156-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40118870
تاريخ النشر: 2025-03-21
المؤلف: Faiqa Noreen وآخرون
الموضوع الرئيسي: التركيب والنشاط البيولوجي
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في سلسلة من مشتقات الثيوسيماكاربازون المستندة إلى الكرومون (3a-t) من حيث قدرتها كمثبطات لإنزيم α-glucosidase، وهو هدف علاجي لإدارة مرض السكري من النوع الثاني (T2DM). أظهرت المركبات المصنعة قيم IC50 تتراوح من 6.40 ± 0.15 ميكرومتر إلى 62.81 ± 0.79 ميكرومتر، حيث أظهر المركب 3k أعلى قوة مثبطة عند 6.40 ± 0.15 ميكرومتر، متفوقًا بشكل كبير على الدواء المرجعي أكاربوز (IC50 = 817.38 ± 6.27 ميكرومتر). كشفت تحليل العلاقة بين الهيكل والنشاط (SAR) أن المجموعات المانحة للإلكترونات (EDGs) على الحلقة الفينيلية، وخاصة الاستبدالات ثنائية الكلور، تعزز النشاط المثبط، مما يتماشى مع النتائج السابقة حول مشتقات الكرومون.
أوضحت دراسات الربط الجزيئي التفاعلات الحرجة، بما في ذلك تفاعلات π-π وروابط الهيدروجين، بين المركبات وα-glucosidase، مما يبرز دور مجموعات الكاربوتيوأميد والكرومينيل في ارتباط الليغاند. تؤكد الدراسة على إمكانية المركب 3k كمرشح رئيسي لمزيد من تطوير مثبطات α-glucosidase، مشيرة إلى أن تحسينات إضافية وتقييمات حركية دوائية ضرورية لتعزيز فعاليتها العلاجية في إدارة T2DM. تسهم هذه النتائج في تقديم رؤى قيمة في مجال علاج السكري من خلال تحديد مركبات جديدة واعدة لاستكشافها في المستقبل.
طرق
في القسم التجريبي من الدراسة، يتم تفصيل تخليق وتوصيف المركب E-2-((7-fluoro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)-N-phenylhydrazine-1-carbothioamide (3a). تم الحصول على المركب كصلب وردي فاتح بعائد 83% ونطاق نقطة انصهار من 235-237 درجة مئوية. تشمل تقنيات التوصيف المستخدمة مطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FT-IR)، مطيافية الرنين المغناطيسي النووي للبروتون (1H NMR)، مطيافية الرنين المغناطيسي النووي للكربون (13C NMR)، ومطيافية الكتلة بتقنية الطور الرباعي (Q TOF-MS).
كشفت تحليل FT-IR عن وجود نطاقات امتصاص ملحوظة عند 1095 سم⁻¹ (C=S)، 1520 سم⁻¹ (C=N)، 1680 سم⁻¹ (C=O)، و3340 سم⁻¹ (N-H). عرض طيف 1H NMR، المسجل عند 600 ميغاهيرتز في DMSO-d₆، إشارات مميزة، بما في ذلك إشارة مفردة عند δ 11.96 جزء في المليون (1H، NH-N) وأخرى عند δ 10.13 جزء في المليون (1H، NH-CS)، من بين أخرى. قدم طيف 13C NMR رؤى هيكلية إضافية مع انزياحات كيميائية ملحوظة، بما في ذلك δ 176.47 جزء في المليون وδ 164.72 جزء في المليون. أكدت تحليل مطيافية الكتلة الصيغة الجزيئية C₁₇H₁₂FN₃O₂S مع كتلة محسوبة تبلغ 342.0712، تتطابق بشكل وثيق مع الكتلة المرصودة 342.0639 [M + H]⁺.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تخليق سلسلة من الثيوسيماكاربازونات المستندة إلى 7-fluorochromone وتقييم تأثيراتها المثبطة على α-glucosidase، وهو إنزيم رئيسي في استقلاب الجلوكوز ذو صلة بإدارة مرض السكري. أظهرت المركبات درجات متفاوتة من المثبط، مع قيم IC50 تتراوح من 6.40 ± 0.15 ميكرومتر إلى 62.81 ± 0.79 ميكرومتر، متفوقة بشكل كبير على الدواء المرجعي أكاربوز (IC50 = 870.36 ± 1.24 ميكرومتر). من الجدير بالذكر أن المركب 3k أظهر أعلى قوة، بينما أظهر المركب 3f أقل مثبط. كشفت تحليلات العلاقة بين الهيكل والنشاط (SAR) أن وجود وتوزيع المجموعات المانحة للإلكترونات، وخاصة الاستبدالات الكلورية والفلورية، كانت حاسمة لتعزيز الفعالية المثبطة. تشير النتائج إلى أن هذه الثيوسيماكاربازونات المستندة إلى الكرومون الفلوري هي مرشحة واعدة لمزيد من التطوير كعوامل مضادة للسكري.
أشارت الدراسات الحركية إلى أن المركب الأكثر فعالية، 3k، يعمل كمثبط تنافسي لـ α-glucosidase، مما يزيد من Km للإنزيم مع الحفاظ على Vmax ثابتًا. أوضحت دراسات الربط الجزيئي تفاعلات الربط لهذه المركبات مع موقع الإنزيم النشط، مما يبرز أهمية بقايا الأحماض الأمينية المحددة في تسهيل هذه التفاعلات. تم تأكيد استقرار معقد 3k-الإنزيم من خلال محاكاة الديناميكا الجزيئية، التي أظهرت تقلبات طفيفة وارتباطًا مستقرًا على مر الزمن. بالإضافة إلى ذلك، اقترحت تحليلات ADME الحاسوبية والحركية الدوائية خصائص امتصاص ملائمة للمركبات المصنعة، مع الامتثال لقواعد ليبينسكي الخمسة، مما يشير إلى إمكانياتها كمرشحات نشطة عن طريق الفم. بشكل عام، تؤكد هذه الدراسة على الإمكانات العلاجية للثيوسيماكاربازونات المستندة إلى 7-fluorochromone في علاج السكري وتستدعي مزيدًا من التحقيق في آليات عملها وقابليتها السريرية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-90156-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40118870
Publication Date: 2025-03-21
Author(s): Faiqa Noreen et al.
Primary Topic: Synthesis and biological activity
Overview
This research investigates a series of novel chromone-based thiosemicarbazone derivatives (3a-t) for their potential as α-glucosidase inhibitors, a therapeutic target for managing Type-2 Diabetes Mellitus (T2DM). The synthesized compounds exhibited IC50 values ranging from 6.40 ± 0.15 μM to 62.81 ± 0.79 μM, with compound 3k demonstrating the highest inhibitory potency at 6.40 ± 0.15 μM, significantly outperforming the reference drug acarbose (IC50 = 817.38 ± 6.27 μM). Structure-activity relationship (SAR) analysis revealed that electron-donating groups (EDGs) on the phenyl ring, particularly dichloro substituents, enhance inhibitory activity, aligning with previous findings on chromone derivatives.
Molecular docking studies elucidated critical interactions, including π-π interactions and hydrogen bonds, between the compounds and α-glucosidase, highlighting the roles of the carbothioamide and chromenyl groups in ligand binding. The research underscores the potential of compound 3k as a lead candidate for further development of α-glucosidase inhibitors, suggesting that additional optimization and pharmacokinetic evaluations are warranted to enhance their therapeutic efficacy in T2DM management. These findings contribute valuable insights to the field of diabetes treatment by identifying promising new compounds for future exploration.
Methods
In the experimental section of the study, the synthesis and characterization of the compound E-2-((7-fluoro-4-oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)-N-phenylhydrazine-1-carbothioamide (3a) are detailed. The compound was obtained as a light pink solid with a yield of 83% and a melting point range of 235-237 ºC. Characterization techniques employed include Fourier-transform infrared spectroscopy (FT-IR), proton nuclear magnetic resonance (1H NMR), carbon nuclear magnetic resonance (13C NMR), and quadrupole time-of-flight mass spectrometry (Q TOF-MS).
FT-IR analysis revealed significant absorption bands at 1095 cm⁻¹ (C=S), 1520 cm⁻¹ (C=N), 1680 cm⁻¹ (C=O), and 3340 cm⁻¹ (N-H). The 1H NMR spectrum, recorded at 600 MHz in DMSO-d₆, displayed characteristic signals, including a singlet at δ 11.96 ppm (1H, NH-N) and another at δ 10.13 ppm (1H, NH-CS), among others. The 13C NMR spectrum provided further structural insights with notable chemical shifts, including δ 176.47 ppm and δ 164.72 ppm. The mass spectrometry analysis confirmed the molecular formula C₁₇H₁₂FN₃O₂S with a calculated mass of 342.0712, matching closely with the observed mass of 342.0639 [M + H]⁺.
Discussion
In this study, a series of 7-fluorochromone-based thiosemicarbazones were synthesized and evaluated for their inhibitory effects on α-glucosidase, a key enzyme in glucose metabolism relevant to diabetes management. The compounds demonstrated varying degrees of inhibition, with IC50 values ranging from 6.40 ± 0.15 μM to 62.81 ± 0.79 μM, significantly outperforming the reference drug acarbose (IC50 = 870.36 ± 1.24 μM). Notably, compound 3k exhibited the highest potency, while compound 3f showed the least inhibition. Structure-activity relationship (SAR) analyses revealed that the presence and positioning of electron-donating groups, particularly chloro and fluoro substituents, were crucial for enhancing inhibitory efficacy. The findings suggest that these fluorinated chromone thiosemicarbazones are promising candidates for further development as antidiabetic agents.
Kinetic studies indicated that the most effective compound, 3k, acts as a competitive inhibitor of α-glucosidase, increasing the enzyme’s Km while maintaining a constant Vmax. Molecular docking studies further elucidated the binding interactions of these compounds with the enzyme’s active site, highlighting the importance of specific amino acid residues in mediating these interactions. The stability of the 3k-enzyme complex was confirmed through molecular dynamics simulations, which indicated minimal fluctuations and stable binding over time. Additionally, in-silico ADME and pharmacokinetic analyses suggested favorable absorption characteristics for the synthesized compounds, with compliance to Lipinski’s rule of five, indicating their potential as orally active drug candidates. Overall, this research underscores the therapeutic potential of 7-fluorochromone-based thiosemicarbazones in diabetes treatment and warrants further investigation into their mechanisms of action and clinical applicability.