DOI: https://doi.org/10.1007/s13571-026-00404-3
تاريخ النشر: 2026-03-26
المؤلف: Chishu Yin وآخرون
الموضوع الرئيسي: طرق إحصائية في التجارب السريرية
نظرة عامة
في هذه الورقة، نقترح طريقة جديدة لاختيار بين $k$ من العلاجات التجريبية، كل منها يتم تقييمه على نقطتين نهائيتين من نوع برنولي، مثل الفعالية والسلامة. الهدف هو تحديد مجموعة فرعية من العلاجات التي تظهر معدلات فعالية وسلامة متفوقة مقارنة بالعلاج الضابط. ضمن هذه المجموعة الفرعية المختارة، نحدد أيضًا العلاج الذي لديه أعلى معدل فعالية. إذا لم يتجاوز أي علاج تجريبي العلاج الضابط في كلا النقطتين النهائيتين، يتم اختيار العلاج الضابط.
تفترض طريقتنا وجود نسبة أرجحية شائعة معروفة $\phi$ التي تصف العلاقة بين النقطتين النهائيتين الثنائيتين عبر جميع العلاجات، بما في ذلك العلاج الضابط. نستخدم توزيع رباعي الحدود لإجراء حسابات دقيقة، مستمدين صيغًا محددة لإجراءات الاختيار لدينا. تعتمد هذه المنهجية على عدد النتائج الدقيقة بدلاً من التقريبات العادية التقليدية، مما يعزز دقة تحديد حجم العينة ويضمن تلبية الضمانات الاحتمالية المطلوبة.
مقدمة
تستعرض المقدمة الأهمية المتزايدة لتقييم نقاط النهاية المتعددة في التجارب السريرية، كما أكدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (2017) وقسم الأدوية الحيوية في الجمعية الأمريكية للإحصاء (2017). تركز الأبحاث على تطوير منهجية ترتيب واختيار للعلاجات ذات نقطتين نهائيتين ثنائيتين: الفعالية والسلامة. تعاني طرق اختبار الفرضيات التقليدية من قيود في المرونة والدقة عند مقارنة العلاجات المتعددة، خاصة في وجود علاجات فعالة قائمة. تعالج الطريقة المقترحة هذه التحديات من خلال السماح بالمقارنات ضد علاج ضابط متزامن، مما يضمن تقييمات موثوقة للعلاجات الجديدة.
توسع الدراسة نهج منطقة اللامبالاة الذي قدمه بيشهوفر وتيرنبول (1978) ليشمل سياق نقطتين نهائيتين، مما يمكّن من تقييم شامل للعلاجات بناءً على كل من الفعالية والسلامة. تعتبر هذه التحليل المزدوج أمرًا حيويًا لتحديد أفضل خيار للعلاج، حيث يأخذ في الاعتبار تعقيدات العلاجات التي قد تتفوق في نقطة نهاية واحدة بينما تتخلف في أخرى. تهدف المنهجية إلى توفير إطار عمل قوي لتقييم التجارب السريرية، مما يسهل اتخاذ قرارات مستنيرة في سياق خيارات العلاج المتعددة. تسلط الخلفية السريرية الضوء على تجربة تقارن بين مجموعتين من العلاج الكيميائي ضد نظام قياسي لسرطان الدم النقوي الحاد، مع بيانات تاريخية تشير إلى نتائج كبيرة تتعلق بالفعالية والسلامة، تم قياسها بواسطة نسبة أرجحية تبلغ 3.05.
نقاش
في هذا القسم، يقترح المؤلفون إطارًا إحصائيًا لمقارنة عدة علاجات تجريبية ضد علاج ضابط، مع التركيز على نقطتين نهائيتين ثنائيتين: الفعالية والسلامة. الهدف هو تحديد العلاج الذي يظهر أعلى فعالية بينما يلبي أيضًا معايير السلامة. يحدد المؤلفون مساحة المعلمات لكل علاج ويصنفون العلاجات إلى مناطق متميزة بناءً على معدلات الفعالية والسلامة بالنسبة للعلاج الضابط. على وجه التحديد، يتم تصنيف العلاجات على أنها “غير مقبولة” إذا لم تتجاوز العتبات المحددة مسبقًا للتحسين، بينما يتم تصنيف تلك التي تتجاوزها على أنها “مقبولة” أو “مفضلة” بناءً على أدائها.
توسع المنهجية إجراءات ترتيب نقطة النهاية الواحدة التقليدية إلى هيكل نقطتين نهائيتين، مما يسمح بتحليل أكثر دقة لتأثيرات العلاج. يقدم المؤلفون مفهوم التكوينات الأقل تفضيلًا العامة (GLFCs) لتقييم احتمال اختيار أفضل علاج بشكل صحيح تحت سيناريوهات مختلفة. يستمدون الشروط التي يتم بموجبها تعظيم احتمال اختيار العلاج الضابط أو أفضل علاج تجريبي، مما يضمن أن التصميم يلبي متطلبات القوة الإحصائية المحددة والتحكم في الخطأ. تؤكد النتائج على أهمية إنشاء أحجام عينات قوية وقيم حرجة للحفاظ على الضمانات الإحصائية عبر تكوينات العلاج المختلفة، مما يعزز موثوقية نتائج التجارب السريرية.
DOI: https://doi.org/10.1007/s13571-026-00404-3
Publication Date: 2026-03-26
Author(s): Chishu Yin et al.
Primary Topic: Statistical Methods in Clinical Trials
Overview
In this paper, we propose a novel method for selecting among $k$ experimental treatments, each evaluated on two Bernoulli endpoints, such as efficacy and safety. The objective is to identify a subset of treatments that demonstrate superior efficacy and safety rates compared to a control treatment. Within this selected subset, we further determine the treatment with the highest efficacy rate. If no experimental treatment surpasses the control in both endpoints, the control treatment is chosen.
Our approach assumes a known common odds ratio $\phi$ that characterizes the relationship between the binary endpoints across all treatments, including the control. We utilize a quadrinomial distribution for precise calculations, deriving specific formulas for our selection procedure. This methodology relies on exact outcome counts rather than conventional normal approximations, thereby enhancing the accuracy of sample size determinations and ensuring that the required probability guarantees are met.
Introduction
The introduction outlines the increasing importance of evaluating multiple endpoints in clinical trials, as emphasized by the U.S. Food and Drug Administration (2017) and the Biopharmaceutical Section of the American Statistical Association (2017). The research focuses on developing a ranking-and-selection methodology for treatments with two binary endpoints: efficacy and safety. Traditional hypothesis testing methods have limitations in flexibility and accuracy when comparing multiple treatments, particularly in the presence of existing effective therapies. The proposed approach addresses these challenges by allowing comparisons against a concurrent control treatment, thereby ensuring credible assessments of new therapies.
The study extends the indifference-zone approach by Bechhofer and Turnbull (1978) to a two-endpoint context, enabling a comprehensive evaluation of treatments based on both efficacy and safety. This dual analysis is crucial for determining the best treatment option, as it accounts for the complexities of treatments that may excel in one endpoint while underperforming in another. The methodology aims to provide a robust framework for clinical trial evaluations, facilitating informed decision-making in the context of multiple treatment options. The clinical background highlights a trial comparing two chemotherapy combinations against a standard regimen for acute myelogenous leukemia, with historical data indicating significant outcomes related to efficacy and safety, quantified by an odds ratio of 3.05.
Discussion
In this section, the authors propose a statistical framework for comparing multiple experimental treatments against a control treatment, focusing on two binary endpoints: efficacy and safety. The goal is to identify the treatment that exhibits the highest efficacy while also meeting safety criteria. The authors define the parameter space for each treatment and categorize the treatments into distinct regions based on their efficacy and safety rates relative to the control. Specifically, treatments are classified as ‘unacceptable’ if they do not surpass predefined thresholds of improvement, while those that do are categorized as ‘acceptable’ or ‘preferred’ based on their performance.
The methodology extends traditional one-endpoint ranking procedures to a two-endpoint structure, allowing for a more nuanced analysis of treatment effects. The authors introduce the concept of Generalized Least Favorable Configurations (GLFCs) to evaluate the probability of correctly selecting the best treatment under various scenarios. They derive conditions under which the probability of selecting the control treatment or the best experimental treatment is maximized, ensuring that the design meets specified statistical power and error control requirements. The findings emphasize the importance of establishing robust sample sizes and critical values to maintain statistical guarantees across different treatment configurations, thereby enhancing the reliability of clinical trial outcomes.