DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-21326-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41083696
تاريخ النشر: 2025-10-13
المؤلف: Uzma Ghaffar وآخرون
الموضوع الرئيسي: التركيب والنشاط البيولوجي
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في تخليق وتقييم البيولوجي للهايدرازونات المستندة إلى N-tosyl indole-3-carbaldehyde (5(a-r)) كعوامل محتملة لمكافحة سرطان الثدي. استخدمت الدراسة خطين خلويين: خط الخلايا الظهارية الطبيعية MCF-10 A وخط خلايا سرطان الثدي MDA-MB-231. أظهرت جميع المركبات المصنعة سمية خلوية كبيرة ضد خلايا MDA-MB-231، حيث أظهر المركب 5p، الذي يحتوي على مجموعة نافثيل، أعلى فعالية (IC50 = 12.2 ± 0.4 µM) ضد سرطان الثدي الثلاثي السلبي. تم تحقيق توصيف المركبات من خلال تقنيات FT-IR و¹H NMR و¹³C NMR وQTOF HRMS.
أشارت دراسات الربط الجزيئي إلى أن المركب 5q يرتبط بفاعلية مع EGFR (طفرة T790M/L858R) بطاقة ربط تبلغ -11.533 kcal/mol، بينما أكدت محاكاة الديناميات الجزيئية التفاعلات المستقرة مع البروتين 3W2S على مدى 100 نانوثانية، كما يتضح من قيم RMSD وRMSF وSASA المواتية. تشير النتائج إلى أن المركب 5q قد يمارس تأثيراته المضادة للسرطان من خلال هذه التفاعلات الجزيئية المستقرة. بشكل عام، تسلط النتائج الضوء على السمية الخلوية الانتقائية للهايدرازونات المصنعة تجاه خلايا سرطان الثدي مقارنة بالخلايا الطبيعية (p < 0.0001)، مما يشير إلى إمكانياتها كمرشحات علاجية لعلاج سرطان الثدي. هناك حاجة إلى مزيد من التعديلات الهيكلية وفحوصات النشاط المضاد للسرطان بناءً على هذه النتائج الواعدة.
طرق
في قسم الطرق، تستخدم الدراسة كل من الأساليب التجريبية والحاسوبية للتحقيق في الظاهرة قيد الدراسة. تشمل الطرق التجريبية جمع البيانات بشكل منهجي من خلال إعدادات مختبرية محكومة، حيث يتم التلاعب بالمتغيرات لمراقبة تأثيراتها على النتائج المعنية. تضمن هذه الطريقة موثوقية وصلاحية النتائج التي تم الحصول عليها.
على الجانب الحاسوبي، تستخدم الدراسة تقنيات النمذجة المتقدمة لمحاكاة سلوك النظام. يتم معايرة هذه النماذج باستخدام البيانات التجريبية، مما يسمح بتحليل شامل للآليات الأساسية. تعزز دمج كل من الطرق التجريبية والحاسوبية من قوة النتائج، مما يوفر فهماً أعمق للتفاعلات المعنية. بشكل عام، تسهل هذه الطريقة المزدوجة استكشافاً شاملاً للأسئلة البحثية المطروحة.
نقاش
في هذا القسم، يوضح المؤلفون تخليق وتوصيف سلسلة من الهايدرازونات المستندة إلى N-tosyl indole-3-carbaldehyde (5(a-r))، التي تم تحقيقها من خلال عملية من خطوتين تشمل التوسيل والتفاعل اللاحق مع الهايدرازيدات المستبدلة. أكدت تقنيات التوصيف، بما في ذلك FTIR وNMR وقياس الطيف الكتلي، هياكل المركبات المصنعة، كاشفة عن ميزات طيفية رئيسية تشير إلى التوتوميرية والمجموعات الوظيفية. تم تقييم النشاط البيولوجي لهذه المركبات ضد خط خلايا سرطان الثدي MDA-MB-231 باستخدام اختبار MTT، حيث أظهر المركب 5p أعلى فعالية (IC50 = 12.2 ± 0.4 µM) مع إظهار سمية خلوية انتقائية تجاه الخلايا الخبيثة مقارنة بخلايا MCF-10A غير الخبيثة.
أشارت تحليل العلاقة بين الهيكل والنشاط (SAR) إلى أن فعالية المركبات المثبطة تتأثر بطبيعة المستبدلات على مجموعة R للهايدرازيد، حيث أن الحلقات العطرية الثنائية والحلقات الأكبر بشكل عام تنتج مركبات أكثر فعالية. من الجدير بالذكر أن المركبات التي تحتوي على استبدالات ثلاثية الفلوروميثيل وبرانوفينيل أظهرت تأثيرات مثبطة كبيرة، مما يبرز أهمية مجموعات وظيفية معينة في تعزيز النشاط البيولوجي. أوضحت دراسات الربط الجزيئي المزيد من التفاعلات الربطية لهذه المركبات مع طفرات EGFR T790M/L858R، مما يبرز التفاعلات الكارهة للماء وروابط الهيدروجين كعوامل حاسمة في قوة الربط. تشير النتائج إلى أن الهايدرازونات الجديدة المصنعة تمتلك نشاطاً مضاداً للسرطان واعداً، مما يستدعي مزيداً من التحقيق في التطبيقات العلاجية المحتملة في علاج سرطان الثدي.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-21326-6
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41083696
Publication Date: 2025-10-13
Author(s): Uzma Ghaffar et al.
Primary Topic: Synthesis and biological activity
Overview
This research investigates the synthesis and biological evaluation of N-tosyl indole-3-carbaldehyde-based hydrazones (5(a-r)) as potential anti-breast cancer agents. The study utilized two cell lines: the normal epithelial breast cell line MCF-10 A and the MDA-MB-231 breast cancer cell line. All synthesized compounds exhibited significant cytotoxicity against MDA-MB-231 cells, with compound 5p, featuring a naphthyl group, demonstrating the highest potency (IC50 = 12.2 ± 0.4 µM) against triple-negative breast cancer. Characterization of the compounds was achieved through FT-IR, ¹H NMR, ¹³C NMR, and QTOF HRMS techniques.
Molecular docking studies indicated that compound 5q binds effectively to the EGFR (T790M/L858R mutant) with a binding energy of -11.533 kcal/mol, while molecular dynamics simulations confirmed stable interactions with the protein 3W2S over 100 ns, as evidenced by favorable RMSD, RMSF, and SASA values. The results suggest that compound 5q may exert its anticancer effects through these stable molecular interactions. Overall, the findings highlight the selective cytotoxicity of the synthesized hydrazones towards breast cancer cells compared to normal cells (p < 0.0001), indicating their potential as therapeutic candidates for breast cancer treatment. Further structural modifications and anticancer activity screenings are warranted based on these promising results.
Methods
In the Methods section, the research employs both experimental and computational approaches to investigate the phenomenon under study. The experimental methods involve systematic data collection through controlled laboratory settings, where variables are manipulated to observe their effects on the outcomes of interest. This approach ensures the reliability and validity of the results obtained.
On the computational side, the study utilizes advanced modeling techniques to simulate the behavior of the system. These models are calibrated using the experimental data, allowing for a comprehensive analysis of the underlying mechanisms. The integration of both experimental and computational methods enhances the robustness of the findings, providing a deeper understanding of the interactions at play. Overall, this dual approach facilitates a thorough exploration of the research questions posed.
Discussion
In this section, the authors detail the synthesis and characterization of a series of N-tosyl indole-3-carbaldehyde-based hydrazones (5(a-r)), achieved through a two-step process involving tosylation and subsequent reaction with substituted hydrazides. Characterization techniques, including FTIR, NMR, and mass spectrometry, confirmed the structures of the synthesized compounds, revealing key spectral features indicative of tautomerism and functional groups. The biological activity of these compounds was assessed against the MDA-MB-231 breast cancer cell line using the MTT assay, with compound 5p demonstrating the highest potency (IC50 = 12.2 ± 0.4 µM) while exhibiting selective cytotoxicity towards malignant cells over non-malignant MCF-10A cells.
The structure-activity relationship (SAR) analysis indicated that the inhibitory potency of the compounds is influenced by the nature of the substituents on the hydrazide’s R group, with bicyclic and larger aromatic rings generally yielding more potent compounds. Notably, compounds with trifluoromethyl and bromophenyl substitutions showed significant inhibitory effects, emphasizing the importance of specific functional groups in enhancing biological activity. Molecular docking studies further elucidated the binding interactions of these compounds with the EGFR T790M/L858R mutants, highlighting hydrophobic interactions and hydrogen bonding as critical for binding affinity. The findings suggest that the newly synthesized hydrazones possess promising anticancer activity, warranting further investigation for potential therapeutic applications in breast cancer treatment.