DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2025-108406
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41813051
تاريخ النشر: 2026-03-01
المؤلف: Lucy T. Anastasi وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأيض والاضطرابات الجينية
نظرة عامة
تهدف دراسة NewbornsInSA البحثية إلى تعزيز فحص بقع دم حديثي الولادة (NBS) في أستراليا من خلال تطوير نموذج متعدد الأوميات يدمج تقنيات الفحص الأيضية والجينية. حاليًا، يقوم برنامج NBS بفحص حوالي 30 حالة، ولكن يمكن أن تسمح التقدمات في التقنيات الأيضية والجينية بالكشف عن مجموعة أوسع من الحالات الطفولية. ستقوم الدراسة بتجنيد 1,000 عائلة للمشاركة في NBS الجيني عبر تسلسل الجينوم الكامل، وتحليل أكثر من 600 جين جنبًا إلى جنب مع الفحص الأيضي. يسعى البرنامج إلى تحديد المتغيرات الجينية القابلة للتطبيق سريريًا وتوفير خيار إعادة تحليل البيانات الجينية للآباء في وقت لاحق من الحياة.
ستقوم الدراسة بتقييم قبول وقابلية هذا النهج متعدد الأوميات من خلال مشاركة أصحاب المصلحة واستطلاعات الرأي عبر الإنترنت، مع التركيز على تجارب وآراء العائلات. تفترض الدراسة أن هذا النموذج المتكامل للفحص سيزيد من عدد الحالات المحددة، ويقلل من أوقات التشخيص، ويحسن النتائج لحديثي الولادة الذين يعانون من حالات جينية. تم الحصول على الموافقة الأخلاقية، وسيتم نشر النتائج من خلال منشورات محكمة ومؤتمرات. بينما تشمل نقاط القوة في الدراسة تصميمها الاستباقي ودمج طرق الفحص التكميلية، تشمل القيود الحاجة إلى متابعة طولية لتحديد دقة التشخيص للنهج متعدد الأوميات.
مقدمة
ت outlines المقدمة أهمية برامج فحص بقع دم حديثي الولادة (NBS) الأسترالية، التي كانت تعمل منذ الستينيات وتحدد حاليًا 1 من كل 800 رضيع سنويًا يعاني من حالات صحية خطيرة وقابلة للعلاج. الكشف المبكر خلال الأسبوع الأول من الحياة أمر حاسم للتدخل في الوقت المناسب، مما يحسن النتائج الصحية ويقلل من المراضة والوفيات. يتمتع برنامج NBS بقبول عام مرتفع، مع نسبة استيعاب تزيد عن 99%، ويُعترف به كإنجاز كبير في الصحة العامة من قبل مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها.
يسلط النص الضوء على التحديات التي تواجه عائلات الأطفال الذين يعانون من أمراض نادرة، وغالبًا ما يمرون بـ “أوديسة تشخيصية” مطولة تؤخر العلاج وتفرض أعباء عاطفية ومالية. يمكن أن يخفف الفحص القائم على السكان من هذه التحديات من خلال تسهيل التشخيص المبكر، مما يُعلم أيضًا الخيارات الإنجابية للعائلات. أدت التقدمات الأخيرة إلى دمج الاختبارات الجينية في NBS، حيث برز تسلسل الجينوم الكامل (WGS) كطريقة واعدة لتحديد العديد من الحالات من عينة واحدة من بقعة دم جافة. ومع ذلك، فإن إدخال فحص حديثي الولادة الجيني (gNBS) يقدم تحديات، بما في ذلك التفسير التحليلي، والمخاوف الأخلاقية، والحواجز اللوجستية المتعلقة بالتنفيذ. تهدف الأبحاث الجارية، مثل اتحاد الفحص الجيني لحديثي الولادة الأسترالي ودراسة NewbornsInSA، إلى استكشاف قابلية وملاءمة دمج التقنيات الجينية في NBS، مع التركيز على الاقتصاد الصحي ووجهات نظر أصحاب المصلحة.
طرق
تهدف دراسة NewbornsInSA البحثية إلى تقييم قابلية وملاءمة نموذج فحص حديثي الولادة متعدد الأوميات من خلال مجموعة استباقية في جنوب أستراليا. تحتوي الدراسة على أربعة أهداف رئيسية: (1) التحقق من صحة التوصيف الأيضي لفحص حديثي الولادة؛ (2) إجراء توصيف أيضي على مجموعة غير مختارة من حديثي الولادة؛ (3) فحص حديثي الولادة المعرضين لخطر الأمراض الجينية باستخدام تسلسل الجينوم الكامل؛ و (4) تقييم الفعالية السريرية والتكلفة والتنفيذ لهذا النموذج مقارنة بالمعيار الحالي للرعاية في فحص حديثي الولادة (NBS).
تتولى SA Pathology قيادة المبادرة، التي تقوم بإجراء الفحوصات لحوالي 18,000 حديث ولادة سنويًا، بالتعاون مع مستشفى النساء والأطفال، الذي يولد حوالي 4,600 طفل كل عام، وجامعة أديلايد. يتم تمويل المشروع من قبل صندوق أبحاث المستقبل التابع لمجلس الأبحاث الطبية الوطنية، الذي يدعم أدوار البحث المختلفة، بما في ذلك المستشارين الجينيين، والمحللين الجينيين، والعلماء الأيضي، ومدير المشروع.
نتائج
في هذه الدراسة، سيتلقى الآباء الذين يخضع أطفالهم لفحص حديثي الولادة الجيني (gNBS) نتائج مصنفة إما على أنها “فرصة منخفضة” أو “فرصة عالية” لتطوير حالات معينة. ستشير التقارير ذات الفرصة العالية إلى وجود متغيرات مسببة للأمراض أو محتملة المسببة للأمراض، كما هو محدد في إرشادات الكلية الأمريكية للطب الوراثي (ACMG)، التي تدعم توقع الأمراض وتدعمها المتابعة السريرية المحلية. لن يتم تضمين المتغيرات ذات الأهمية غير المؤكدة في التقارير. سيتم التواصل بالنتائج من خلال تقارير بلغة بسيطة للعائلات، بينما سيتم توثيق النتائج السريرية في نظام معلومات المختبر على مستوى الولاية والسجلات الطبية الإلكترونية.
خلال عملية الموافقة، سيتم إبلاغ العائلات عن إمكانية وجود نتائج عرضية، والتي سيتم تقييمها من قبل فريق متعدد التخصصات (MDT) وإبلاغها إذا كانت قابلة للتطبيق طبيًا. سيتم نقل النتائج ذات الفرصة العالية بواسطة مستشار جيني أو متخصص طبي، الذي سيسهل أيضًا الإحالات للاختبارات التأكيدية والإدارة السريرية من خلال وحدة علم الوراثة للأطفال والإنجاب على مستوى الولاية. من الجدير بالذكر أن المشاركين لن يتلقوا نتائج من الفحص الأيضي، حيث لا تزال هذه الطريقة في مرحلة البحث وتفتقر إلى النتائج المعتمدة؛ ومع ذلك، ستساعد ملفات الأيض لحديثي الولادة في تحسين خوارزمية الفحص للتطبيقات المستقبلية في فحص حديثي الولادة (NBS).
مناقشة
ت outlines قسم المناقشة مبادرة بحثية شاملة تهدف إلى التحقق من صحة وتحسين طرق فحص حديثي الولادة الأيضية والجينية. تستخدم دراسة التحقق الرجعي (الهدف 1) بقع دم جافة مؤرشفة (DBS) من حديثي الولادة لتطوير خوارزمية فحص أيضي قادرة على تمييز الملفات الشخصية الطبيعية عن غير الطبيعية. يتضمن ذلك مجموعة اكتشاف تضم أكثر من 2000 حديث ولادة صحي و200 حالة معروفة، جنبًا إلى جنب مع مجموعة تحقق تضم حوالي 500 حديث ولادة صحي و80 حالة مع اضطرابات جينية. سيتم استخدام تقنيات إحصائية متقدمة، بما في ذلك تحليل المكونات الرئيسية النادرة والانحدار اللوجستي، لتحديد الميزات الرئيسية التي تميز الملفات الشخصية الشاذة، مما يؤدي في النهاية إلى طريقة فحص أيضي شبه مستهدفة.
في الدراسة الاستباقية (الأهداف 2 و3)، سيتم تجنيد العائلات للمشاركة في الفحص الأيضي والجيني جنبًا إلى جنب مع فحص حديثي الولادة القياسي، مع توقع تسجيل ما يصل إلى 40,000 حديث ولادة. تهدف الدراسة إلى تقديم فحص حديثي الولادة الجيني (gNBS) للسكان المعرضين للخطر، مما يعزز العائد التشخيصي. تشمل استراتيجيات التجنيد الوصول عبر وسائل التواصل الاجتماعي ومشاركة الأطباء، مع التركيز على تقليل الأعباء الإضافية على العائلات. كما تؤكد الدراسة على أهمية مشاركة أصحاب المصلحة، بما في ذلك مدخلات من العائلات والمهنيين الصحيين، لضمان قبول وملاءمة برنامج الفحص. أخيرًا، ستقوم الأبحاث بتقييم الآثار الاقتصادية لاستراتيجيات الفحص الجديدة مقارنة بالممارسات القياسية، بهدف تقديم رؤى حول نتائج المرضى وتكاليف الرعاية الصحية.
القيود
ت stem القيود في الدراسة بشكل أساسي من نطاق الحالات المحدود المؤهلة للإدراج، والذي يقتصر على التشخيصات ضمن نظام الصحة في جنوب أستراليا. بالإضافة إلى ذلك، تقتصر دراسة التحقق الرجعي على بطاقات بقع الدم الجافة (DBS) الحديثة لتقليل تدهور المستقلبات، مما يقلل من تنوع الأمراض النادرة التي يمكن تحليلها. وبالتالي، لا يمكن نمذجة جميع الحالات ذات الاهتمام بشكل فعال. بينما قد تتحسن دقة الخوارزمية مع تحديد الحالات المتأثرة وغير المتأثرة خلال الدراسة الاستباقية، فإن تحديد معدل السلبية الكاذبة، والحساسية، والنوعية لاستراتيجيات الفحص يتطلب متابعة طولية تتجاوز إطار زمن الدراسة، وهو ما لا يمكن تحقيقه ضمن هذه الأبحاث.
علاوة على ذلك، يعتمد تجنيد حديثي الولادة المعرضين للخطر على توفر المهنيين الصحيين، وقد يؤدي نهج الدراسة القائم على الاختيار الذاتي إلى تفضيل المشاركين من خلفيات اجتماعية واقتصادية أعلى، مما قد يؤدي إلى تمثيل غير عادل. لمعالجة ذلك، سيتم استخدام مزيج من استراتيجيات التجنيد الشخصية وعبر وسائل التواصل الاجتماعي، جنبًا إلى جنب مع مواد تعليمية داعمة لتعزيز الوصول. تم تصميم الدراسة لاستيعاب 1,000 مشارك لفحص حديثي الولادة الجيني (gNBS)، وهو جزء صغير من معدل الولادة السنوي في جنوب أستراليا، مما يبرز التحديات المتعلقة بقدرة القوى العاملة وقابلية توسيع نهج gNBS، والتي لا تزال خارج نطاق الدراسة الحالية.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2025-108406
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41813051
Publication Date: 2026-03-01
Author(s): Lucy T. Anastasi et al.
Primary Topic: Metabolism and Genetic Disorders
Overview
The NewbornsInSA research study aims to enhance newborn bloodspot screening (NBS) in Australia by developing a multi-omic model that integrates metabolomic and genomic screening techniques. Currently, the NBS program screens for about 30 conditions, but advancements in metabolic and genomic technologies could allow for the detection of a broader range of childhood conditions. The study will recruit 1,000 families to participate in genomic NBS via whole-genome sequencing, analyzing over 600 genes alongside metabolomic screening. The program seeks to identify clinically actionable genetic variants and provide parents with the option for diagnostic reanalysis of genomic data later in life.
The study will assess the acceptability and feasibility of this multi-omic approach through stakeholder engagement and online surveys, focusing on family experiences and perspectives. It hypothesizes that this integrated screening model will increase the number of conditions identified, shorten diagnosis times, and improve outcomes for newborns with genetic conditions. Ethical approval has been obtained, and findings will be disseminated through peer-reviewed publications and conferences. While the study’s strengths include its prospective design and integration of complementary screening methods, limitations include the need for longitudinal follow-up to determine the diagnostic accuracy of the multi-omic approach.
Introduction
The introduction outlines the significance of Australian newborn bloodspot screening (NBS) programs, which have been operational since the 1960s and currently identify 1 in 800 infants annually with serious, treatable health conditions. Early detection within the first week of life is crucial for timely intervention, improving health outcomes and reducing morbidity and mortality. The NBS program enjoys high public acceptance, with over 99% uptake, and is recognized as a major public health achievement by the Centers for Disease Control and Prevention.
The text highlights the challenges faced by families of children with rare diseases, often undergoing a prolonged “diagnostic odyssey” that delays treatment and imposes emotional and financial burdens. Population-based screening can alleviate these challenges by facilitating earlier diagnosis, which also informs reproductive choices for families. Recent advancements have integrated genetic testing into NBS, with whole genome sequencing (WGS) emerging as a promising method to identify numerous conditions from a single dried bloodspot sample. However, the introduction of genomic newborn screening (gNBS) presents challenges, including analytical interpretation, ethical concerns, and logistical barriers related to implementation. Ongoing research, such as the Genomic Screening Consortium for Australian Newborns and the NewbornsInSA study, aims to explore the feasibility and acceptability of integrating genomic technologies into NBS, focusing on health economics and stakeholder perspectives.
Methods
The NewbornsInSA research study aims to evaluate the feasibility and acceptability of an integrated multi-omic newborn screening model through a prospective cohort in South Australia. The study has four primary objectives: (1) to validate metabolomic profiling for newborn screening; (2) to conduct metabolomic profiling on an unselected cohort of newborns; (3) to screen newborns at increased risk of genetic diseases using whole-genome sequencing; and (4) to assess the clinical, cost, and implementation effectiveness of this model compared to the current standard-of-care in newborn screening (NBS).
The initiative is spearheaded by SA Pathology, which conducts screenings for approximately 18,000 newborns annually, in collaboration with the Women’s and Children’s Hospital, which delivers around 4,600 babies each year, and the University of Adelaide. The project is funded by the National Health Medical Research Council’s Medical Research Futures Fund, which supports various research roles, including genetic counselors, genomic analysts, metabolic scientists, and a project manager.
Results
In this study, parents of infants undergoing genomic newborn screening (gNBS) will receive results categorized as either ‘low-chance’ or ‘high-chance’ for developing certain conditions. High-chance reports will indicate the presence of pathogenic or likely pathogenic variants, as defined by the American College of Medical Genetics (ACMG) guidelines, which support disease prediction and are backed by local clinical follow-up. Variants of uncertain significance will not be included in the reporting. The results will be communicated through lay-language reports for families, while clinical findings will be documented in the statewide laboratory information system and electronic medical records.
During the consent process, families will be informed about the potential for incidental findings, which will be evaluated by a clinical multidisciplinary team (MDT) and reported back if they are medically actionable. High-chance results will be conveyed by a genetic counselor or medical specialist, who will also facilitate referrals for confirmatory testing and clinical management through the state-wide Paediatric and Reproductive Genetics Unit. Notably, participants will not receive results from the metabolomic screening, as this method is still in the research phase and lacks validated outcomes; however, newborn metabolomic profiles will aid in refining the screening algorithm for future applications in newborn screening (NBS).
Discussion
The discussion section outlines a comprehensive research initiative aimed at validating and optimizing metabolomic and genomic newborn screening methods. The retrospective validation study (Aim 1) utilizes archived dried blood spots (DBS) from newborns to develop a metabolomic screening algorithm capable of distinguishing normal from abnormal profiles. This involves a discovery cohort of over 2000 healthy newborns and 200 with known conditions, alongside a validation cohort of approximately 500 healthy newborns and 80 with genetic disorders. Advanced statistical techniques, including sparse principal component analysis and lasso logistic regression, will be employed to identify key features that differentiate outlier profiles, ultimately leading to a semi-targeted metabolomic screening method.
In the prospective study (Aims 2 and 3), families will be recruited to participate in metabolomic and genomic screening alongside standard newborn screening, with an expected enrollment of up to 40,000 newborns. The study aims to offer genomic newborn screening (gNBS) to at-risk populations, enhancing diagnostic yield. Recruitment strategies include social media outreach and clinician engagement, with a focus on minimizing additional burdens on families. The study also emphasizes the importance of stakeholder engagement, including input from families and healthcare professionals, to ensure the acceptability and feasibility of the screening program. Finally, the research will assess the economic implications of the new screening strategies compared to standard practices, aiming to provide insights into patient outcomes and healthcare costs.
Limitations
The limitations of the study primarily stem from the restricted scope of conditions eligible for inclusion, which is confined to diagnoses within the South Australian health system. Additionally, the retrospective validation study is limited to recent dried blood spot (DBS) cards to mitigate metabolite degradation, thereby reducing the diversity of rare diseases that can be analyzed. Consequently, not all conditions of interest can be effectively modeled. While the algorithm’s accuracy may improve with the identification of affected and unaffected cases during the prospective study, determining the false negative rate, sensitivity, and specificity of the screening strategies necessitates longitudinal tracking beyond the study’s timeframe, which is not feasible within this research.
Moreover, the recruitment of at-risk newborns depends on the availability of healthcare professionals, and the study’s self-directed opt-in approach may inadvertently favor participants from higher socioeconomic backgrounds, potentially leading to inequitable representation. To address this, a combination of in-person and social media recruitment strategies will be employed, alongside supportive educational materials to enhance accessibility. The study is designed to accommodate 1,000 participants for genetic newborn screening (gNBS), a small fraction of the annual birth rate in South Australia, highlighting the challenges of workforce capacity and scalability of gNBS approaches, which remain outside the current study’s scope.