DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-026-02044-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41776345
تاريخ النشر: 2026-03-03
المؤلف: Kathrin Taxer وآخرون
الموضوع الرئيسي: علم الجينوم والأمراض النادرة
نظرة عامة
تكشف الدراسة أن الغالبية العظمى (72%) من المؤسسات الأعضاء في ERN GENTURIS تشارك في ممارسة الإبلاغ عن النتائج الثانوية (SF) أثناء الفحص الجيني لميول السرطان، باستخدام اختبارات اللوحات الواسعة عبر أنواع مختلفة من السرطان. على وجه التحديد، يتم اختبار جميع المرضى الذين يخضعون لفحص سرطان الثدي والمبيض الوراثي (HBOC) للمتلازمات الجينية المرتبطة بميول السرطان التي تتداخل سريرياً، بما في ذلك MLH1 وMSH2 وMSH6، بينما يتم استبعاد PMS2. بالإضافة إلى ذلك، يتم اختبار الأشخاص الذين تم فحصهم للمتغيرات المرتبطة بـ HBOC العائلية والذين تم الإشارة إليهم للعلاج بمثبطات PARP (BRCA1 وBRCA2) للمتغيرات المسببة للأمراض في جميع الجينات الـ 13 المرتبطة بـ HBOC، جنباً إلى جنب مع MLH1 وMSH2 وMSH6.
على الرغم من الاعتماد الواسع على لوحات الجينات السرطانية الشاملة—التي تشمل غالباً ما يصل إلى 260 جيناً—إلا أن هناك تبايناً ملحوظاً في الممارسات المحيطة بالإبلاغ عن SF. تسلط الدراسة الضوء على أهمية استقلالية المرضى ودور المتخصصين في علم الوراثة في الكشف عن SF، لكنها تحدد أيضاً التحديات المستمرة في تطوير الإرشادات، وتخصيص الموارد لاختبار SF، والاستشارة الوراثية، والإدارة السريرية. يدعو المؤلفون مجموعات العمل في ERN GENTURIS للمساهمة في صياغة إرشادات أوروبية قائمة على الأدلة تهدف إلى تعزيز الإبلاغ عن SF بشكل عادل ومركز على المريض في علم الأورام الجيني. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تقييم تأثير المتغيرات الجينية المحددة على توقعات المرض وتأثيرات الكشف عن SF على المرضى وعائلاتهم، إلى جانب إنشاء أطر دعم لتسهيل تنفيذ أفضل الممارسات عبر أنظمة الرعاية الصحية المتنوعة.
مقدمة
تهدف الشبكة الأوروبية المرجعية لمتلازمات خطر الأورام الجينية (ERN GENTURIS)، التي تأسست في عام 2017، إلى تحسين تشخيص وعلاج ورعاية الأفراد الذين يعانون من متلازمات خطر الأورام الجينية عبر 23 دولة أوروبية. يركز هذا المبادرة بشكل كبير على تحديد والإبلاغ عن النتائج الثانوية (SF) أثناء الاختبار الجيني، وهي متغيرات جينية غير مرتبطة بالسبب الرئيسي للاختبار ولكن يتم البحث عنها بنشاط، على عكس النتائج العرضية التي يتم اكتشافها عن غير قصد. تثير ممارسة الفحص الانتهازي لـ SF مناقشات مهمة بشأن فائدتها السريرية، والاعتبارات الأخلاقية، والتنفيذ العملي، خاصة فيما يتعلق بتخصيص الموارد، والموافقة المستنيرة، وإدارة التدخلات للأفراد غير الأعراض.
تشير الأبحاث إلى أنه يتم تحديد SF في حوالي 1-6% من الحالات من خلال تسلسل الإكسوم والجينوم، مع وجود متغيرات مسببة للأمراض في الجينات المرتبطة بالسرطان في حوالي 1-2% من الأفراد من أصل وسط أوروبي. من الجدير بالذكر أن معظم SF مرتبطة بسرطان الثدي والمبيض الوراثي (HBOC) ومتلازمة لينش، مما يبرز تأثيرها المحتمل على إدارة المرضى. تهدف الدراسة إلى التحقيق في الممارسات الحالية للإبلاغ عن SF بين مقدمي الرعاية الصحية في ERN GENTURIS، وتحديد تحديات التنفيذ، والمساهمة في تطوير إرشادات أخلاقية لإدارة SF في الاختبارات الجينية.
طرق
في هذا القسم، يحدد المؤلفون الموضوعات والأساليب المستخدمة في دراستهم. شملت الأبحاث عينة سكانية محددة، تم اختيارها بناءً على معايير محددة مسبقاً لضمان الصلة بسؤال البحث. تم جمع معلومات ديموغرافية مفصلة، بما في ذلك العمر والجنس وغيرها من الخصائص ذات الصلة، لتسهيل تحليل شامل للنتائج.
تضمنت الأساليب المستخدمة في الدراسة كل من النهج النوعية والكمية. تم تعريف تقنيات جمع البيانات بوضوح، بما في ذلك الاستطلاعات، والتجارب، أو الدراسات الملاحظة، حسب ما هو مناسب لأهداف البحث. تم إجراء تحليلات إحصائية لتقييم البيانات، مع إعطاء اهتمام خاص لصلاحية وموثوقية المقاييس المستخدمة. يؤكد المؤلفون على أهمية هذه الأساليب في استخلاص استنتاجات ذات مغزى من البحث، مما يضمن أن النتائج قوية وقابلة للتطبيق في السياق الأوسع للدراسة.
النتائج
تكشف نتائج الدراسة حول الممارسات الحالية للإبلاغ عن النتائج الثانوية (SF) في الاختبارات الجينية عن تباين كبير بين مقدمي الرعاية الصحية (HCPs). تم تقسيم المشاركين إلى مجموعتين: واحدة تبلغ عن SF لمجموعة فرعية من 16 جيناً من ACMG والأخرى تبلغ عن جميع 81 جيناً من ACMG. حدد تحليل المحتوى للردود من المجموعة الفرعية الأولى ثلاثة مواضيع رئيسية: (1) التركيز السائد على متلازمات ميول السرطان، (2) استخدام لوحات الجينات السرطانية التي لا تشمل جميع جينات ACMG، و(3) نقص الإرشادات المحددة لمراقبة القائمة الكاملة من حالات ACMG. من الجدير بالذكر أن 69% من المشاركين في هذه المجموعة الفرعية أفادوا باستبعاد الجينات المتعلقة بالقلب، بينما استبعد 63% الجينات المتعلقة بالتمثيل الغذائي. بالإضافة إلى ذلك، أشار 26% من المشاركين إلى أن مؤسساتهم لا تبلغ عن SF على الإطلاق.
فيما يتعلق بتكرار اكتشاف SF، كانت الردود متباينة على نطاق واسع: أفاد 14% من المشاركين بأنهم وجدوا SF في أكثر من 5% من التحليلات الجينية، و59% وجدوا SF في 1-5%، و23% أفادوا بأقل من 1%. من حيث تصنيف المتغيرات، أفاد 90% من المشاركين بأنهم أبلغوا فقط عن المتغيرات (المحتملة) المسببة للأمراض (فئات ACMG 4 و5)، بينما شمل 10% أيضاً متغيرات ذات دلالة غير مؤكدة (فئة ACMG 3). تؤكد هذه النتائج على التباين في ممارسات الإبلاغ عن SF وتبرز الحاجة إلى إرشادات أكثر معيارية عبر المؤسسات المختلفة.
المناقشة
ت outlines قسم المناقشة في الدراسة الممارسات الحالية في الإبلاغ عن النتائج الثانوية (SF) بين المؤسسات الأعضاء في الشبكة الأوروبية المرجعية لمتلازمات خطر الأورام الجينية (ERN GENTURIS) عبر 15 دولة أوروبية. كشفت الاستطلاعات عن تباين كبير في السياسات المؤسسية، وقوائم الجينات، واستراتيجيات الإبلاغ، مما يعكس نقصاً في الإرشادات الموحدة لإدارة SF في أوروبا. من الجدير بالذكر أن 72% من المشاركين أفادوا بالإبلاغ عن SF لبعض أو جميع الجينات في قائمة ACMG v3.2، بينما شملت العديد من المؤسسات أيضاً جينات إضافية مرتبطة بالسرطان، وغالباً ما تعتمد على قوائم الجينات الداخلية بسبب غياب الأطر الوطنية أو الدولية الموحدة. يبرز هذا التباين الحاجة إلى إرشادات أوضح ونهج منسق للإبلاغ عن SF، خاصة في علم الأورام الجيني.
تسلط النتائج الضوء أيضاً على أنه بينما يولي غالبية المتخصصين في الرعاية الصحية المشاركين في الدراسة الأولوية للجينات ذات الفعالية الطبية المعروفة، لا تزال هناك مخاوف بشأن الآثار الأخلاقية للإبلاغ عن الحالات التي تظهر في البالغين للأطفال وإمكانية قلق المرضى. تم الإشارة إلى مشاركة المتخصصين في علم الوراثة ذوي الخبرة في عملية الاستشارة، مما يتماشى مع التوصيات للاستشارة الوراثية التدريجية. ومع ذلك، تؤكد الدراسة على التحديات المستمرة في تطوير إرشادات شاملة وتخصيص الموارد لاختبار وإدارة SF. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على آثار الكشف عن SF على المرضى والعائلات، فضلاً عن إنشاء إرشادات أوروبية قائمة على الأدلة لتعزيز الممارسات العادلة والمركزية على المريض في الطب الجيني.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود قد تؤثر على تفسير نتائجها. على الرغم من أن معدل الاستجابة الإجمالي من دول ومؤسسات الأعضاء المختلفة كان مرضياً، إلا أن معدل الاستجابة الفردية كان متواضعاً نسبياً. إن الاعتماد على البيانات المبلغ عنها ذاتياً يفتح المجال لاحتمالية أن لا تعكس الردود بدقة الممارسات الفعلية لمقدمي الرعاية الصحية (HCP). ومع ذلك، تشير اتساق الردود من نفس HCP، خاصة من رؤساء الأقسام والمختبرات، إلى أن رد واحد لكل مؤسسة يمكن أن يقدم منظوراً تمثيلياً حول الممارسات المحلية. ومع ذلك، قد لا يلتقط هذا التنوع الكامل في الأساليب عبر جميع مؤسسات ERN GENTURIS.
بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي تركيز بعض المراكز المشاركة على متلازمات ميول السرطان بدلاً من مجموعة أوسع من الحالات الجينية إلى تحريف النتائج. هناك أيضاً قلق بشأن تحيز الاختيار الذاتي، حيث قد يكون أولئك الأكثر انخراطاً في الإبلاغ عن النتائج الثانوية (SF) أكثر ميلاً للمشاركة، مما قد يؤدي إلى تمثيل مفرط للمراكز التي تبلغ بنشاط عن SF. وبالتالي، قد يحد ذلك من قابلية تعميم الممارسات المبلغ عنها. علاوة على ذلك، كان الهدف الرئيسي من الاستطلاع هو توضيح ممارسات الإبلاغ عن SF داخل أعضاء ERN GENTURIS، مما يحد من رؤاها حول معالجة SF في سياق تشخيص الأمراض النادرة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-026-02044-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41776345
Publication Date: 2026-03-03
Author(s): Kathrin Taxer et al.
Primary Topic: Genomics and Rare Diseases
Overview
The study reveals that a significant majority (72%) of ERN GENTURIS member institutions engage in the practice of secondary findings (SF) reporting during cancer predisposition genetic screening, utilizing broad panel testing across various cancer types. Specifically, all patients undergoing hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) screening are tested for clinically overlapping cancer predisposition syndromes, including MLH1, MSH2, and MSH6, while PMS2 is excluded. Additionally, probands tested for familial HBOC-associated variants and those indicated for PARP inhibitor therapy (BRCA1, BRCA2) are screened for pathogenic variants in all 13 HBOC-associated genes, alongside MLH1, MSH2, and MSH6.
Despite the widespread adoption of comprehensive cancer gene panels—often encompassing up to 260 genes—there exists notable variability in the practices surrounding SF reporting. The study highlights the importance of patient autonomy and the role of specialized genetics professionals in the disclosure of SF, yet it also identifies ongoing challenges in guideline development, resource allocation for SF testing, genetic counseling, and clinical management. The authors advocate for the ERN GENTURIS working groups to contribute to the formulation of evidence-based European guidelines aimed at promoting equitable and patient-centered SF reporting in oncogenetics. Future research should concentrate on assessing the impact of specific genetic variants on disease prognosis and the implications of SF disclosure for patients and their families, alongside establishing support frameworks to facilitate the implementation of best practices across varied healthcare systems.
Introduction
The European Reference Network for Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN GENTURIS), established in 2017, aims to improve the diagnosis, treatment, and care of individuals with genetic tumour risk syndromes across 23 European countries. A significant focus of this initiative is the identification and reporting of secondary findings (SF) during genetic testing, which are genetic variants unrelated to the primary reason for testing but actively sought out, contrasting with incidental findings that are discovered unintentionally. The practice of opportunistic screening for SF raises important discussions regarding its clinical utility, ethical considerations, and practical implementation, particularly concerning resource allocation, informed consent, and the management of interventions for asymptomatic individuals.
Research indicates that SF are identified in approximately 1-6% of cases through exome and genome sequencing, with pathogenic variants in cancer-related genes found in about 1-2% of individuals of Central European descent. Notably, most SF are linked to Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC) and Lynch Syndrome, highlighting their potential impact on patient management. The study aims to investigate current practices for SF reporting among ERN GENTURIS healthcare providers, identify implementation challenges, and contribute to the development of ethically sound guidelines for managing SF in genetic testing.
Methods
In this section, the authors outline the subjects and methods employed in their study. The research involved a specific population sample, which was selected based on predetermined criteria to ensure relevance to the research question. Detailed demographic information, including age, gender, and other pertinent characteristics, was collected to facilitate a comprehensive analysis of the findings.
The methods utilized in the study included both qualitative and quantitative approaches. Data collection techniques were clearly defined, encompassing surveys, experiments, or observational studies, as appropriate for the research objectives. Statistical analyses were performed to evaluate the data, with specific attention given to the validity and reliability of the measures used. The authors emphasize the importance of these methods in drawing meaningful conclusions from the research, ensuring that the results are robust and applicable to the broader context of the study.
Results
The results of the study on current reporting practices for secondary findings (SF) in genetic testing reveal significant variability among healthcare providers (HCPs). Participants were divided into two groups: one reporting SF for a subset of 16 ACMG genes and another reporting all 81 ACMG genes. Content analysis of responses from the first subgroup identified three primary themes: (1) a predominant focus on cancer predisposition syndromes, (2) the use of cancer gene panels that do not encompass all ACMG genes, and (3) a lack of specific guidelines for surveillance of the full list of ACMG conditions. Notably, 69% of participants in this subgroup reported excluding cardio-related genes, while 63% excluded metabolic-related genes. Additionally, 26% of participants indicated that their institutions do not report SF at all.
Regarding the frequency of SF detected, responses varied widely: 14% of participants reported finding SF in over 5% of genetic analyses, 59% found SF in 1-5%, and 23% reported less than 1%. In terms of variant classification, 90% of participants reported only (likely) pathogenic variants (ACMG classes 4 and 5), while 10% also included variants of uncertain significance (ACMG class 3). These findings underscore the heterogeneity in SF reporting practices and highlight the need for more standardized guidelines across different institutions.
Discussion
The discussion section of the study outlines the current practices in reporting secondary findings (SF) among member institutions of the European Reference Network for Genetic Tumor Risk Syndromes (ERN GENTURIS) across 15 European countries. The survey revealed significant variability in institutional policies, gene lists, and reporting strategies, reflecting a lack of harmonized guidelines for managing SF in Europe. Notably, 72% of participants reported SF for some or all genes on the ACMG v3.2 list, while many institutions also included additional cancer-related genes, often relying on in-house gene lists due to the absence of standardized national or international frameworks. This variability underscores the need for clearer guidelines and a coordinated approach to SF reporting, particularly in oncogenetics.
The findings further highlight that while the majority of healthcare professionals involved in the study prioritize genes with established medical actionability, concerns persist regarding the ethical implications of reporting adult-onset conditions in children and the potential for patient anxiety. The involvement of experienced genetic professionals in the counseling process was noted, aligning with recommendations for stepwise genetic counseling. However, the study emphasizes the ongoing challenges in developing comprehensive guidelines and resource allocation for SF testing and management. Future research should focus on the implications of SF disclosure for patients and families, as well as the establishment of evidence-based European guidelines to enhance equitable and patient-centered practices in genomic medicine.
Limitations
The study presents several limitations that may affect the interpretation of its findings. Although the overall response rate from various countries and member institutions was satisfactory, the individual response rate was relatively modest. The reliance on self-reported data introduces the possibility that responses may not accurately reflect actual healthcare provider (HCP) practices. Nonetheless, the consistency of responses from the same HCP, particularly from department and laboratory heads, suggests that a single response per institution could offer a representative perspective on local practices. However, this may not capture the full diversity of approaches across all ERN GENTURIS member institutions.
Additionally, the focus of some participating centers on cancer predisposition syndromes rather than a wider array of genetic conditions may skew the findings. There is also a concern regarding self-selection bias, as those more engaged in secondary findings (SF) reporting might have been more inclined to participate, potentially leading to an overrepresentation of centers that actively report SF. Consequently, this could limit the generalizability of the reported practices. Furthermore, the survey’s primary aim was to elucidate SF reporting practices within ERN GENTURIS members, which restricts its insights into the broader treatment of SF in the context of rare disease diagnostics.