DOI: https://doi.org/10.5334/tohm.1124
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41522673
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Fabrizio Vacca وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأمراض العصبية التنكسية الوراثية
نظرة عامة
عُقد الاجتماع الدولي الثاني عشر حول مرض النيوروأكانثوسيتوس، ومتلازمة كوهين، وغيرها من الاضطرابات المرتبطة بـ VPS13 من 12 إلى 14 سبتمبر 2025، في مستشفى جول غونين للعيون في لوزان، سويسرا. وقد وسعت هذه السلسلة من الندوات، التي كانت تاريخيًا تركز على متلازمات النيوروأكانثوسيتوس، نطاقها لتشمل متلازمة كوهين، مما يبرز الاعتراف المتزايد بالخصائص الجزيئية المشتركة والقضايا غير المحلولة بين الاضطرابات المرتبطة بـ VPS13. كان الهدف من الاجتماع هو نشر أحدث التطورات في كل من العلوم السريرية والأساسية، وتعزيز التعاون والحوار بين الباحثين والأطباء ومجتمع المرضى.
كانت المشاركة النشطة للمرضى وعائلاتهم ومقدمي الرعاية من الميزات البارزة للاجتماع، حيث شاركوا في كل من الجلسات العلمية والجلسات الموجهة للمرضى. شمل البرنامج 20 عرضًا شفهيًا عبر ثماني جلسات علمية، بالإضافة إلى محاضرتين رئيسيتين، وعروض ملصقات مختارة، ومحاضرة جائزة “غلين إيرفاين” لعام 2025، مما يبرز التزام الحدث بدمج وجهات نظر متنوعة في النقاش حول هذه الاضطرابات المعقدة.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث مرض VPS13A ومرض XK، وكلاهما مصنف تحت متلازمات النيوروأكانثوسيتوس، الناتجة عن متغيرات ثنائية الأليل في جينات VPS13A و XK، على التوالي. وقد حددت التطورات الأخيرة بروتينات VPS13 (VPS13A-D) كبروتينات نقل الدهون الشبيهة بالجسر (BLTPs) التي تسهل نقل الدهون بين العضيات الخلوية في مواقع اتصال الأغشية. وقد دفع ذلك إلى توسيع التركيز في مؤتمر 2025 ليشمل رؤى من كل من الأطباء والباحثين الأساسيين حول الوظائف الخلوية لعائلة بروتينات VPS13، بهدف الكشف عن آليات الأمراض المشتركة واستراتيجيات علاجية محتملة. سريريًا، تظهر أمراض VPS13A و XK بشكل مشابه لمرض هنتنغتون، مع أعراض إضافية مثل الاعتلال العصبي المحيطي والمشاركة القلبية في مرض XK، مما يبرز الحاجة إلى نهج بحثي متنوع بما في ذلك العلامات الحيوية السريرية، ونماذج الحيوانات، ودراسات علم الأحياء الخلوية.
كما تؤكد هذه الفقرة على أهمية بروتينات VPS13 في الحفاظ على تركيبة الدهون في الشبكة الإندوبلازمية (ER) والتوازن الخلوي. تشير الدراسات إلى أن فقدان وظيفة VPS13A أو VPS13D يؤدي إلى خلل في ER، يتميز بتراكم الدهون وزيادة استجابة البروتين غير المطوي (UPR)، والتي ترتبط بالتوتر الخلوي وزيادة القابلية للاستماتة. علاوة على ذلك، توضح المقدمة إنشاء نموذج جديد من سمكة الزرد لمتلازمة كوهين، مما يظهر مظاهر سريرية حاسمة ويربطها بعيوب في تشكيل الأهداب وضعف نقل الدهون. تؤكد النتائج على دور بروتينات VPS13 في وظيفة العضلات والتغيرات العصبية المرتبطة باضطرابات VPS13B، مما يمهد الطريق لمزيد من الاستكشاف لآلياتها المرضية الفسيولوجية.
الطرق
في هذا القسم، يصف المؤلفون تقدمهم المنهجي في دراسة تفاعلات البروتين-الدهون وآليات نقل الدهون عند الأغشية الخلوية، مع التركيز بشكل خاص على بروتينات نقل الدهون الشبيهة بالجسر (BLTPs) من عائلة Atg2-Vps13. يستخدمون مزيجًا من محاكاة الديناميات الجزيئية (MD) والتقنيات التجريبية، بما في ذلك التصوير المقطعي الإلكتروني بالتبريد في الموقع (cryo-ET) وميكروسكوب الفلورية، للحصول على رؤى حول ديناميات هذه التفاعلات. يبرز البحث التحديات التي تطرحها الطبيعة الديناميكية لتجمعات الدهون ويؤكد على فائدة الأساليب الحسابية في توضيح العمليات الخلوية المعقدة.
تشمل النتائج الرئيسية تحديد التفاعلات بين Vps13 و Rsp5، وهو ليغاز يوبكويتين، بالإضافة إلى تأكيد يوبكويتين Vps13 بشكل مستقل عن Rsp5. تكشف الدراسة أيضًا أن الليسين 1894 ضروري لوظيفة Vps13. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد شركاء ربط محتملين لـ Vps13، مثل الإيزوميرازات السيسترانس (Cpr6 و Fpr1)، حيث يرتبط Fpr1 بإشارات الكالسيوم ومجمع TORC1. كما يظهر المؤلفون أن الطفرات في جين KOG1، وهو وحدة فرعية من TORC1، تعمل كمثبطات لطفرات vps13، مما يشير إلى أن غياب Vps13 يحفز مسارات إشارات متنوعة. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن التعديلات بعد الترجمة لبروتين Vps13 قد تلعب دورًا كبيرًا في وظائفه التنظيمية وموقعه داخل الخلية.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة الضوء على التقدم الكبير في فهم الاضطرابات المتعلقة بنقل الدهون بالجملة، مع التركيز بشكل خاص على الأمراض المرتبطة ببروتينات VPS13A و XK. لقد حسنت إدخال الاختبارات الجينية الجزيئية عملية التشخيص للحالات النادرة مثل مرض VPS13A ومرض XK، مما يتطلب التحول بعيدًا عن تسمية “النيوروأكانثوسيتوس” القديمة. تؤكد التصنيف الناشئ لـ “بروتينات نقل الدهون الشبيهة بالجسر” (BLTPs) على الخصائص الهيكلية والوظيفية المشتركة لعشرة جينات محددة، مما قد يؤدي إلى استراتيجيات علاجية موحدة. ومع ذلك، فإن التباين السريري بين هذه الحالات يعقد التطبيق العملي لهذا التصنيف، مما يبرز الحاجة إلى إطار تشخيصي موحد مشابه للعلامات الحيوية المعتمدة في مجالات طبية أخرى.
علاوة على ذلك، يناقش القسم الأدوار الفسيولوجية لبروتينات VPS13 في نقل الدهون وتأثيراتها في الأمراض التنكسية العصبية. تعمل VPS13A و VPS13C في مواقع اتصال الأغشية، مما يسهل نقل الدهون بين الشبكة الإندوبلازمية وغيرها من العضيات، حيث يتم تنظيم نشاطها بشكل دقيق. ومن الجدير بالذكر أن الإزالة المشتركة لهذه البروتينات في نماذج الفئران تؤدي إلى وفاة جنينية، مما يشير إلى أدوارها غير القابلة للتعويض في التطور. تتضمن الإدارة السريرية للمتلازمات المرتبطة نهجًا متعدد التخصصات لمعالجة الأعراض العصبية والبدنية، مع استمرار البحث في تحديد العلامات الحيوية وفهم آليات المرض لتمهيد الطريق للتدخلات العلاجية المحتملة. يتم التأكيد على ضرورة التعاون الدولي في تخزين البيانات ودراسات المجموعات لتعزيز الفهم وعلاج هذه الاضطرابات المعقدة.
DOI: https://doi.org/10.5334/tohm.1124
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41522673
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Fabrizio Vacca et al.
Primary Topic: Genetic Neurodegenerative Diseases
Overview
The 12th International Meeting on Neuroacanthocytosis, Cohen Syndrome, and other VPS13-related Disorders took place from September 12th to 14th, 2025, at the Jules Gonin Eye Hospital in Lausanne, Switzerland. This symposium series, which has historically concentrated on neuroacanthocytosis syndromes, expanded its focus to include Cohen syndrome, highlighting the increasing acknowledgment of shared molecular characteristics and unresolved issues among VPS13-related disorders. The meeting aimed to disseminate the latest advancements in both clinical and basic science, fostering collaboration and dialogue among researchers, clinicians, and the patient community.
A notable feature of the meeting was the active participation of patients, their families, and caregivers, who engaged in both scientific and patient-oriented sessions. The program included 20 oral presentations across eight scientific sessions, complemented by two keynote lectures, selected poster presentations, and the 2025 “Glenn Irvine Prize” award lecture, underscoring the event’s commitment to integrating diverse perspectives in the discourse surrounding these complex disorders.
Introduction
The introduction of the research paper discusses VPS13A disease and XK disease, both classified under the neuroacanthocytosis syndromes, resulting from biallelic variants in the VPS13A and XK genes, respectively. Recent advancements have identified VPS13 proteins (VPS13A-D) as bridge-like lipid transfer proteins (BLTPs) that facilitate lipid transport between subcellular organelles at membrane contact sites. This has prompted a broader focus in the 2025 conference to include insights from both clinicians and basic researchers on the cellular functions of the VPS13 protein family, aiming to uncover common disease mechanisms and potential therapeutic strategies. Clinically, VPS13A and XK diseases present similarly to Huntington’s disease, with additional symptoms such as peripheral neuropathy and cardiac involvement in XK disease, highlighting the need for diverse research approaches including clinical biomarkers, animal models, and cell biology studies.
The section also emphasizes the importance of VPS13 proteins in maintaining endoplasmic reticulum (ER) lipid composition and cellular homeostasis. Studies indicate that loss of VPS13A or VPS13D function leads to ER dysfunction, characterized by lipid accumulation and increased unfolded protein response (UPR), which correlates with cellular stress and increased susceptibility to apoptosis. Furthermore, the introduction outlines the establishment of a novel zebrafish model for Cohen syndrome, demonstrating critical clinical manifestations and linking them to defects in cilium formation and impaired lipid transport. The findings underscore the role of VPS13 proteins in muscle function and neuroanatomical changes associated with VPS13B-related disorders, paving the way for further exploration of their pathophysiological mechanisms.
Methods
In this section, the authors describe their methodological advancements in studying protein-lipid interactions and lipid transport mechanisms at cellular membranes, particularly focusing on bridge lipid transport proteins (BLTPs) of the Atg2-Vps13 family. They employ a combination of molecular dynamics (MD) simulations and experimental techniques, including in situ cryo-electron tomography (cryo-ET) and fluorescence microscopy, to gain insights into the dynamics of these interactions. The research highlights the challenges posed by the dynamic nature of lipid assemblies and emphasizes the utility of computational methods in elucidating complex cellular processes.
Key findings include the identification of interactions between Vps13 and Rsp5, an ubiquitin ligase, as well as the confirmation of Vps13’s ubiquitination independent of Rsp5. The study also reveals that lysine 1894 is crucial for Vps13 functionality. Additionally, potential binding partners for Vps13, such as peptidylpropyl cistrans isomerases (Cpr6 and Fpr1), were identified, with Fpr1 being linked to calcium signaling and the TORC1 complex. The authors further demonstrate that mutations in the KOG1 gene, a TORC1 subunit, serve as suppressors of vps13 mutations, indicating that Vps13’s absence triggers various signaling pathways. Overall, the findings suggest that post-translational modifications of Vps13 may play a significant role in its regulatory functions and localization within the cell.
Discussion
The discussion section highlights significant advancements in understanding disorders related to bulk lipid transfer, particularly focusing on diseases associated with VPS13A and XK proteins. The introduction of molecular genetic testing has refined the diagnostic process for rare conditions such as VPS13A disease and XK disease, necessitating a shift away from the outdated “neuroacanthocytosis” label. The emerging classification of “bridge-like lipid transfer proteins” (BLTPs) emphasizes the shared structural and functional characteristics of ten identified genes, which could lead to unified treatment strategies. However, clinical variability among these conditions complicates the practical application of this classification, underscoring the need for a standardized diagnostic framework akin to established biomarkers in other medical fields.
Furthermore, the section discusses the physiological roles of VPS13 proteins in lipid transport and their implications in neurodegenerative diseases. VPS13A and VPS13C function at membrane contact sites, facilitating lipid transfer between the endoplasmic reticulum and other organelles, with their activity being tightly regulated. Notably, the combined knockout of these proteins in murine models results in embryonic lethality, indicating their non-redundant roles in development. The clinical management of associated syndromes involves a multidisciplinary approach to address neurological and physical symptoms, with ongoing research aimed at identifying biomarkers and understanding disease mechanisms to pave the way for potential therapeutic interventions. The necessity for international collaboration in biobanking and cohort studies is emphasized to enhance the understanding and treatment of these complex disorders.