DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-31607-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41484214
تاريخ النشر: 2026-01-02
المؤلف: Felix Oluwasegun Ishabiyi وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات المستقبلات والإشارات
نظرة عامة
بروتين GPR176، وهو بروتين غشائي خلوي مرتبط بمختلف الأمراض البشرية، وخاصة السرطانات، تم تحديده كعامل مهم في تكوين الأورام بسبب زيادة تعبيره. تبحث هذه الدراسة في إمكانية إعادة استخدام الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كمثبطات لـ GPR176، مستفيدة من أدوات المعلوماتية الحيوية الهيكلية لتقييم فعاليتها. من خلال نمذجة التشابه لتحديد الهيكل ثلاثي الأبعاد لـ GPR176 ومحاكاة الربط مع المركبات من ReDO_DB، كانت الأبحاث تهدف إلى تحديد الأدوية ذات affinities ربط قوية.
تكشف النتائج أن Fostamatinib و Ticagrelor ظهرا كمرشحين واعدين، حيث أظهرا affinities ربط متفوقة، واستقرار، وتفاعل مقارنة بالدواء المرجعي Vismodegib. وهذا يشير إلى أن إعادة استخدام هذه الأدوية يمكن أن يضع GPR176 كهدف علاجي قابل للتطبيق في العلاج الكيميائي. يدعو المؤلفون إلى مزيد من التحقق من خلال دراسات in vitro و in vivo لتأكيد هذه النتائج واستكشاف مثبطات إضافية لـ GPR176.
مقدمة
تناقش المقدمة GPR176، وهو عضو في مستقبلات البروتين G المرتبطة بالغشاء ذات السبع أغشية (GPCRs)، والتي تلعب دورًا مهمًا في تكوين الأورام. تعتبر GPCRs أكبر فئة من البروتينات الغشائية وتشارك في عمليات فسيولوجية متنوعة. يتميز GPR176 بثلاث حلقات خارج خلوية وداخل خلوية، مع وجود نهايته N في المنطقة خارج الخلوية ونهايته C في السيتوسول. نشاطه الأساسي يثبط إنتاج cAMP، مما يؤثر على التأثيرات البيولوجية ويبرز إمكانيته كهدف علاجي في مختلف الأمراض، بما في ذلك الاضطرابات الوراثية، والأمراض التنكسية العصبية، والاضطرابات النفسية، والالتهابات، والعدوى، والسرطان.
تشير الأبحاث إلى أن GPR176 ذو صلة خاصة في علم الأورام، كونه محركًا رئيسيًا لسلوك خلايا السرطان. تم تحديده كهدف واعد للعلاجات المضادة للسرطان، خاصة في سرطان المبيض، حيث يرتبط زيادة تعبيره بزيادة تنظيم الجينات مثل N-cadherin و Zeb1. في سرطان الثدي، يرتبط GPR176 بتكاثر خلايا الورم وقمع الأنشطة المضادة للورم، بينما يتضمن دوره في سرطان الغدة المعدية وسرطان القولون والمستقيم تعزيز تقدم السرطان من خلال آليات مثل تنشيط مسار الإشارة cAMP/PKA/BNIP3L. تؤكد هذه النتائج على أهمية GPR176 في بيولوجيا السرطان وإمكانيته للتدخل العلاجي.
طرق
في هذه الدراسة، تم إنشاء الهيكل ثلاثي الأبعاد لـ GPR176، الذي يتكون من 305 أحماض أمينية، باستخدام نمذجة التشابه عبر منصة Swiss-Model، مع الاستفادة بشكل خاص من خادم Alphafold لقدرته على تحسين النموذج القائم على القالب. حققت النمذجة هوية بنسبة 100%، ودرجة GMQE قدرها 0.66، وتغطية كاملة، مما يشير إلى نموذج عالي الجودة للبروتين في حالته غير النشطة.
لتقييم موثوقية وجودة الهيكل النموذجي، تم استخدام أداة ProSA-web، مما أسفر عن درجة Z قدرها -1.79، وهي متسقة مع الدرجات التي توجد عادة في البروتينات الأصلية من نفس الحجم. علاوة على ذلك، أكدت تحليل مخطط راماشاندران أن الغالبية العظمى من البقايا كانت موجودة في المناطق الأكثر تفضيلًا والمسموح بها، مما يعزز الدقة الهيكلية للنموذج المتوقع لـ GPR176. تسلسل الاستعلام، المحدد بواسطة معرف Uniprot Q14439 ومعرف Isoform Q14439-1، متاح في المواد التكميلية.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول التي توضح النتائج. غالبًا ما تتم مقارنة النتائج مع الفرضيات الأولية أو التوقعات النظرية، مع تسليط الضوء على أي أنماط أو ارتباطات أو شذوذ ملحوظة تم ملاحظتها خلال الدراسة.
في هذا القسم، قد يناقش المؤلفون أيضًا تداعيات نتائجهم، مع التأكيد على كيفية مساهمتها في المعرفة الحالية في هذا المجال. قد يتم أيضًا ذكر أي قيود للدراسة واقتراحات للاتجاهات البحثية المستقبلية بشكل موجز لوضع النتائج في سياق أوسع. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتقديم حساب واضح وموضوعي لنتائج البحث، مما يمهد الطريق للمناقشات والاستنتاجات اللاحقة.
مناقشة
في هذه الدراسة، كان هدف المؤلفين هو تحديد مثبطات جديدة لمستقبل البروتين G المرتبط بالغشاء GPR176، الذي يرتبط بتكوين الأورام، من خلال إعادة استخدام الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في مجال الأورام. باستخدام قاعدة بيانات ReDO_DB، قاموا بإجراء فحص حاسوبي لـ 372 مركبًا، مع استخدام Vismodegib كدواء مرجعي. كشفت الفحوصات الافتراضية عن تسعة مركبات ذات درجات ربط متفوقة مقارنة بـ Vismodegib، حيث برز Fostamatinib و Ticagrelor كأفضل المرشحين. أظهرت هذه المركبات affinities ربط قوية، كما تم تأكيده من خلال محاكاة الربط المحفز وتحليلات منطقة السطح العامة لميكانيكا الجزيئات (MMGBSA)، مما يشير إلى إمكانياتها كمثبطات فعالة لـ GPR176.
استخدمت الدراسة نهجًا حسابيًا شاملاً، بما في ذلك الربط الجزيئي، ومحاكاة الديناميات الجزيئية، وحسابات نظرية الكثافة الوظيفية (DFT)، لتقييم تفاعلات الربط واستقرار مجمعات البروتين-ال ligand. أظهر Fostamatinib أعلى طاقة ربط حرة، مما يشير إلى استقرار تكويني كبير، بينما أظهر Ticagrelor عددًا أكبر من الاتصالات الكارهة للماء. تم تقييم ملفات الأدوية لكلا ligand باستخدام توقعات ADME الحاسوبية، مما يشير إلى خصائص ملائمة للمرشحين الشبيهين بالأدوية. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن Fostamatinib و Ticagrelor يمكن أن يكونا مرشحين واعدين لمزيد من تطوير العلاجات المستهدفة لـ GPR176 في علاج السرطان.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-31607-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41484214
Publication Date: 2026-01-02
Author(s): Felix Oluwasegun Ishabiyi et al.
Primary Topic: Receptor Mechanisms and Signaling
Overview
The GPR176 protein, a cell membrane protein associated with various human diseases, particularly cancers, has been identified as a significant factor in tumorigenesis due to its overexpression. This study investigates the potential of repurposing existing FDA-approved drugs as GPR176 inhibitors, leveraging structural bioinformatics tools to evaluate their efficacy. Through homology modeling to determine the 3D structure of GPR176 and docking simulations with compounds from ReDO_DB, the research aimed to identify drugs with strong binding affinities.
The findings reveal that Fostamatinib and Ticagrelor emerged as promising candidates, demonstrating superior binding affinities, stability, and reactivity compared to the control drug Vismodegib. This suggests that repurposing these medications could position GPR176 as a viable therapeutic target in chemotherapy. The authors advocate for further validation through in vitro and in vivo studies to substantiate these results and explore additional GPR176 inhibitors.
Introduction
The introduction discusses GPR176, a member of the seven-transmembrane G-Protein Coupled Receptors (GPCRs), which play a significant role in tumorigenesis. GPCRs are the largest class of membrane proteins and are involved in various physiological processes. GPR176 is characterized by three extracellular and intercellular loops, with its N-terminus in the extracellular region and C-terminus in the cytosol. Its basal activity inhibits cAMP production, influencing biological effects and highlighting its potential as a therapeutic target in various diseases, including genetic disorders, neurodegenerative diseases, psychiatric disorders, inflammation, infections, and cancer.
Research indicates that GPR176 is particularly relevant in oncology, being a major driver of cancer cell behavior. It has been identified as a promising target for anticancer therapies, especially in ovarian cancer, where its overexpression correlates with the upregulation of genes like N-cadherin and Zeb1. In breast cancer, GPR176 is linked to tumor cell proliferation and the suppression of anti-tumor activities, while its role in stomach adenocarcinoma and colorectal cancer involves promoting cancer progression through mechanisms such as the activation of the cAMP/PKA/BNIP3L signaling pathway. These findings underscore the importance of GPR176 in cancer biology and its potential for therapeutic intervention.
Methods
In this study, the three-dimensional structure of GPR176, comprising 305 amino acids, was generated using homology modeling via the Swiss-Model platform, specifically utilizing the Alphafold server for its template-driven refinement capabilities. The modeling achieved a 100% identity, a GMQE score of 0.66, and full coverage, indicating a high-quality model of the protein in its inactive state.
To evaluate the reliability and stereochemical quality of the modeled structure, the ProSA-web tool was employed, yielding a Z-score of -1.79, which is consistent with scores typically found in native proteins of similar size. Furthermore, a Ramachandran plot analysis confirmed that the majority of residues were situated in the most favored and additionally allowed regions, reinforcing the structural accuracy of the predicted GPR176 model. The query sequence, identified by Uniprot ID Q14439 and Isoform ID Q14439-1, is available in the supplementary materials.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables that illustrate the outcomes. The results are often compared against the initial hypotheses or theoretical expectations, highlighting any significant patterns, correlations, or anomalies observed during the study.
In this section, the authors may also discuss the implications of their findings, emphasizing how they contribute to the existing body of knowledge in the field. Any limitations of the study and suggestions for future research directions may also be briefly mentioned to contextualize the results within a broader framework. Overall, this section serves to provide a clear and objective account of the research outcomes, laying the groundwork for subsequent discussions and conclusions.
Discussion
In this study, the authors aimed to identify new inhibitors of the G protein-coupled receptor GPR176, which is implicated in tumorigenesis, by repurposing existing FDA-approved oncology drugs. Utilizing the ReDO_DB database, they conducted an in silico screening of 372 compounds, with Vismodegib serving as a control. The virtual screening revealed nine compounds with superior docking scores compared to Vismodegib, with Fostamatinib and Ticagrelor emerging as the top candidates. These compounds demonstrated strong binding affinities, as confirmed by induced fit docking and Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area (MMGBSA) analyses, indicating their potential as effective GPR176 inhibitors.
The study employed a comprehensive computational approach, including molecular docking, molecular dynamics simulations, and density functional theory (DFT) calculations, to assess the binding interactions and stability of the ligand-protein complexes. Fostamatinib exhibited the highest binding free energy, suggesting significant conformational stability, while Ticagrelor showed a higher number of hydrophobic contacts. The pharmacokinetic profiles of both ligands were evaluated using in silico ADME predictions, indicating favorable properties for drug-like candidates. Overall, the findings suggest that Fostamatinib and Ticagrelor could serve as promising leads for further development of GPR176-targeted therapies in cancer treatment.