DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-025-01993-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41530369
تاريخ النشر: 2026-01-13
المؤلف: Halianna Van Niel وآخرون
الموضوع الرئيسي: تطوير اللغة والاضطرابات
نظرة عامة
تبحث الدراسة في الأسس الوراثية لاضطرابات الكلام الحركية في الطفولة، وخاصةً عسر الكلام وخلل النطق الطفولي (CAS)، والتي كانت تاريخيًا غير مفهومة جيدًا. باستخدام خط أنابيب الجينوميات المعتمد سريريًا، قامت الدراسة بتقييم مجموعة من 153 طفلًا (تتراوح أعمارهم من 2;7 إلى 16;5) تم تشخيصهم باضطرابات الكلام الحركية. أظهرت التحليلات أن 29% من المشاركين (44 من 153) لديهم متغيرات وراثية مسببة للأمراض، بما في ذلك 30 طفرة جديدة، عبر 38 اضطرابًا مميزًا. ومن الجدير بالذكر أن وجود حالات متزامنة مثل تأخر المشي، واضطرابات الحركة، وضعف اللغة الاستقبالية، والتشوهات الشكلية كانت مؤشرات مهمة للتشخيص الوراثي، حيث أظهرت CAS وعسر الكلام ارتباطًا أقوى من CAS وحدها.
تشير النتائج إلى أن العائد التشخيصي الوراثي لاضطرابات الكلام الحركية مشابه لذلك الخاص بحالات النمو العصبي الأخرى مثل الصرع والشلل الدماغي، حيث يتم إجراء الاختبارات الوراثية بشكل روتيني. تدعو الدراسة إلى إعطاء الأولوية للاختبارات الجينومية للأطفال الذين يعانون من اضطرابات الكلام الحركية والذين يظهرون أيضًا تحديات تطويرية إضافية، حيث يمكن أن يسهل ذلك التدخلات في الوقت المناسب والدقيقة. علاوة على ذلك، وُجد أن وجود اضطراب طيف التوحد (ASD) مرتبط بشكل أقل بتشخيص وراثي، مما يبرز الطبيعة المميزة لاضطرابات الكلام الحركية. بشكل عام، تؤكد الدراسة على الحاجة إلى الاختبارات الجينومية السريرية لتحسين دقة التشخيص ونتائج العلاج للأطفال المتأثرين.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على انتشار وتأثير اضطرابات الكلام لدى الأطفال، مشيرةً إلى أن ما يصل إلى 5% يعانون من مشاكل شائعة مثل عيوب النطق واللغة الصوتية، والتي غالبًا ما تحل بحلول سن السابعة. في المقابل، يطور حوالي 1 من كل 1000 طفل حالات أكثر شدة مثل خلل النطق الطفولي (CAS) وعسر الكلام، والتي تتطلب علاجًا مستمرًا للكلام وترتبط باضطرابات في مسارات الدماغ المحددة. تتعقد إدارة هذه الاضطرابات الكلامية الحركية بسبب نقص الفهم الواضح للأسباب، مما يقود العائلات عبر عمليات تشخيصية طويلة ومكلفة دون إجابات حاسمة.
كشفت التقدمات الأخيرة في تسلسل الجينوم عن مكون وراثي كبير لهذه الاضطرابات، محققةً عائدًا تشخيصيًا بنسبة 30%، وهو مشابه لذلك الخاص بحالات عصبية أخرى حيث يكون الاختبار الجينومي معيارًا. على الرغم من الفوائد المحتملة للاختبارات الجينومية السريرية، إلا أنها لا تزال غير مستخدمة بشكل كافٍ في سياق اضطرابات الكلام الحركية. تهدف هذه الدراسة إلى تقييم العائد التشخيصي للاختبارات الجينومية السريرية – بما في ذلك المصفوفة الميكروية الكروموسومية، واختبار PCR للكروموسوم الهش، وتسلسل الإكسوم – ضمن مجموعة من الأطفال المحالين إلى عيادة جينوميات الكلام، مع تحديد المتغيرات السريرية التي قد تتنبأ بالتشخيصات الوراثية.
الطرق
حصلت الدراسة على موافقة أخلاقية من لجنة أخلاقيات البحث البشري في مستشفى الأطفال الملكي في ملبورن، أستراليا، وتم الحصول على موافقة خطية مستنيرة من الآباء أو الأوصياء القانونيين. شملت الدراسة تسلسل الإكسوم لـ 220 طفلًا تمت إحالتهم إلى العيادة، حيث خضع 153 منهم للاختبار الوراثي. من بين النتائج، تم تحديد 44 على أنها محتملة/مسببة للأمراض، بينما تم استبعاد 48 بناءً على النمط الظاهري. أفادت الدراسة بوجود 35 نتيجة أحادية الجين، و9 تغييرات في عدد النسخ (CNVs) ونتائج عدم التوازن الصبغي، و13 نتيجة ذات أهمية غير مؤكدة، و96 حالة بدون نتائج وراثية. بالإضافة إلى ذلك، انسحب 2 من المشاركين من الدراسة، و13 لم يعودوا لتقديم الموافقة بعد المتابعة، و4 رفضوا الاختبار الوراثي.
هدفت هذه الدراسة الاستباقية ذات المركز الواحد إلى التحقيق في العوامل الوراثية المرتبطة باضطرابات الكلام. تم تقييم المشاركين من خلال إحالات من معالجي الكلام، وأطباء الأطفال، والتقييمات التنموية والنفسية. استخدمت الدراسة تحليل المعلومات الحيوية لتنسيق المتغيرات والتحقق منها، جنبًا إلى جنب مع اختبار المصفوفة الميكروية الكروموسومية واختبار PCR للكروموسوم الهش، تلاها الاستشارة الوراثية والإفصاح عن النتائج. امتدت فترة التوظيف من أغسطس 2020 إلى ديسمبر 2023.
النتائج
في هذه الدراسة، تم تقييم 172 حالة من الحالات الوراثية، حيث أكمل 153 منهم الاختبار الوراثي (88.9%). من بين هؤلاء، حصل 44 حالة (29%) على تشخيص وراثي، بما في ذلك 30 نتيجة جديدة و9 متغيرات وراثية موروثة. شمل الاختبار الوراثي المصفوفة الميكروية الكروموسومية (CMA) وتسلسل الإكسوم (ES)، مما كشف عن 9 تغييرات في عدد النسخ (CNVs) و35 تشخيصًا أحادي الجين، تم تحديدها بشكل أساسي من خلال ES. ومن الجدير بالذكر أن جميع المتغيرات المحددة كانت مرتبطة بحالات مثل الإعاقة الذهنية، والصرع، واضطراب طيف التوحد (ASD)، والشلل الدماغي. بالإضافة إلى ذلك، وُجدت 13 متغيرًا ذات أهمية غير مؤكدة (VUS) في الحالات التي لم تحصل على تشخيص.
أشارت تحليل البيانات النمطية إلى أن الحالات التي حصلت على تشخيص وراثي أظهرت معدلات أعلى بشكل ملحوظ من عسر الكلام، وتأخيرات في الحركة الكبيرة والدقيقة، والتشوهات الشكلية، والإعاقة الذهنية الحدودية مقارنةً بتلك التي لم تحصل على تشخيص وراثي. كانت نسب الأرجحية (OR) للحصول على تشخيص وراثي مرتفعة بشكل ملحوظ بالنسبة لتأخر المشي (OR: 15.96)، وضعف اللغة الاستقبالية (OR: 7.14)، والتشوهات الشكلية (OR: 5.59)، بينما كانت النسب الأقل للأطفال الذين تم تشخيصهم باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) أو اضطراب طيف التوحد (ASD). تؤكد هذه النتائج على أهمية الميزات النمطية المحددة في توقع التشخيصات الوراثية في هذه الفئة السكانية.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تحديد تشخيص وراثي في 29% من الأطفال المحالين إلى عيادة اضطرابات الكلام الحركية، مما يتماشى مع الأبحاث السابقة التي أفادت بتشخيصات وراثية في 26-42% من مجموعات مماثلة. تشير النتائج إلى أن الاضطرابات المندلية شكلت 23% من الحالات، مما يشير إلى 15 جينًا جديدًا مرتبطًا بخلل النطق الطفولي (CAS) وعسر الكلام. ومن الجدير بالذكر أن الأطفال الذين حصلوا على تشخيص وراثي أظهروا معدلات أعلى من الاضطرابات المعرفية والحركية، مما يعزز الفكرة القائلة بأن الأشكال أحادية الجين من CAS غالبًا ما تكون جزءًا من اضطرابات نمو عصبي أوسع. بالمقابل، أظهرت 71% من الأطفال الذين لم يحصلوا على تشخيص وراثي ملفًا نمطيًا مميزًا، حيث قدم العديد منهم قدرات معرفية متوسطة وميزات من اضطراب طيف التوحد (ASD)، مما يشير إلى أساس متعدد الجينات محتمل لحالاتهم.
تسلط الدراسة الضوء على أهمية الاختبارات الجينومية في الإعدادات السريرية للأطفال الذين يعانون من اضطرابات الكلام الحركية، وخاصةً أولئك الذين يعانون من تأخيرات تطويرية وميزات تشوهية. تدعو النتائج إلى إعطاء الأولوية للاختبارات الوراثية في الحالات التي تحتوي على مؤشرات سريرية محددة، حيث يمكن أن يسهل ذلك تشخيصات أكثر دقة وتدخلات مستهدفة. علاوة على ذلك، تؤكد الأبحاث على الحاجة إلى دراسات تعاونية أكبر لتعزيز فهم الأسس الوراثية لاضطرابات الكلام الحركية واستكشاف الآثار الوظيفية للمتغيرات التي تم تحديدها حديثًا. بشكل عام، تساهم النتائج في زيادة الأدلة التي تدعم دمج الاختبارات الجينومية في الممارسة السريرية لحالات النمو العصبي.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-025-01993-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41530369
Publication Date: 2026-01-13
Author(s): Halianna Van Niel et al.
Primary Topic: Language Development and Disorders
Overview
The research investigates the genetic underpinnings of childhood motor speech disorders, specifically dysarthria and childhood apraxia of speech (CAS), which have historically been poorly understood. Utilizing a clinically accredited genomics pipeline, the study assessed a cohort of 153 children (ages 2;7 to 16;5) diagnosed with motor speech disorders. The analysis revealed that 29% of participants (44 out of 153) had pathogenic genetic variants, including 30 de novo mutations, across 38 distinct disorders. Notably, the presence of co-occurring conditions such as delayed walking, motor disorders, receptive language impairment, and dysmorphism were significant predictors of a genetic diagnosis, with CAS and dysarthria showing a stronger association than CAS alone.
The findings indicate that the genetic diagnostic yield for motor speech disorders is comparable to that of other neurodevelopmental conditions like epilepsy and cerebral palsy, where genetic testing is routinely performed. The study advocates for prioritizing genomic testing in children with motor speech disorders who also exhibit additional developmental challenges, as this could facilitate timely and precise interventions. Furthermore, the presence of autism spectrum disorder (ASD) was found to be less frequently associated with a genetic diagnosis, underscoring the distinct nature of motor speech disorders. Overall, the research emphasizes the need for clinical genomic testing to improve diagnostic accuracy and therapeutic outcomes for affected children.
Introduction
The introduction highlights the prevalence and impact of speech disorders in children, noting that up to 5% experience common issues such as articulation and phonological impairments, which often resolve by age seven. In contrast, approximately 1 in 1000 children develop more severe conditions like childhood apraxia of speech (CAS) and dysarthria, which require ongoing speech therapy and are linked to disruptions in specific brain pathways. The management of these motor speech disorders is complicated by a lack of clear etiological understanding, leading families through lengthy and costly diagnostic processes without definitive answers.
Recent advancements in genomic sequencing have revealed a significant genetic component to these disorders, achieving a diagnostic yield of 30%, comparable to that of other neurological conditions where genomic testing is standard. Despite the potential benefits of clinical genomic testing, it remains underutilized in the context of motor speech disorders. This study aims to assess the diagnostic yield of clinical genomic testing—including chromosomal microarray, fragile X PCR, and exome sequencing—within a cohort of children referred to a speech genomics clinic, while also identifying clinical variables that may predict genetic diagnoses.
Methods
The study received ethical approval from the Human Research Ethics Committee of The Royal Children’s Hospital in Melbourne, Australia, and written informed consent was obtained from parents or legal guardians. The research involved exome sequencing of 220 children referred to the clinic, with 153 undergoing genetic testing. Among the findings, 44 were identified as likely/pathogenic, while 48 were excluded based on phenotype. The study reported 35 monogenic findings, 9 copy number variations (CNVs) and aneuploidy findings, 13 uncertain significance findings, and 96 cases with no genetic findings. Additionally, 2 participants withdrew from the study, 13 did not return consent after follow-up, and 4 declined genetic testing.
This prospective single-centre cohort study aimed to investigate genetic factors associated with speech disorders. Participants were assessed through referrals from speech therapists, pediatricians, and developmental and psychological assessments. The study employed bioinformatic analysis for variant curation and validation, alongside chromosomal microarray and fragile X PCR testing, followed by genetic counseling and result disclosure. The recruitment period spanned from August 2020 to December 2023.
Results
In this study, 172 probands were assessed for genetic diagnoses, with 153 completing genetic testing (88.9%). Among these, 44 probands (29%) received a genetic diagnosis, including 30 de novo findings and 9 inherited variants. The genetic testing comprised chromosomal microarray (CMA) and exome sequencing (ES), revealing 9 copy number variants (CNVs) and 35 monogenic diagnoses, predominantly identified through ES. Notably, all identified variants were associated with conditions such as intellectual disability, epilepsy, autism spectrum disorder (ASD), and cerebral palsy. Additionally, 13 variants of uncertain significance (VUS) were found in probands without a diagnosis.
The analysis of phenotypic data indicated that probands with genetic diagnoses exhibited significantly higher rates of dysarthria, gross and fine motor delays, dysmorphism, and borderline intellectual disability compared to those without a genetic diagnosis. The odds ratios (OR) for having a genetic diagnosis were notably high for delayed walking (OR: 15.96), receptive language impairment (OR: 7.14), and dysmorphism (OR: 5.59), while the odds were lowest for children diagnosed with ADHD or ASD. These findings underscore the importance of specific phenotypic features in predicting genetic diagnoses in this population.
Discussion
In this study, a genetic diagnosis was identified in 29% of children referred to a motor speech disorders clinic, aligning with previous research that reported genetic diagnoses in 26-42% of similar cohorts. The findings indicate that Mendelian disorders accounted for 23% of cases, implicating 15 novel genes associated with childhood apraxia of speech (CAS) and dysarthria. Notably, children with a genetic diagnosis exhibited higher rates of cognitive and motor impairments, reinforcing the notion that monogenic forms of CAS are often part of broader neurodevelopmental disorders. Conversely, the 71% of children without a genetic diagnosis displayed a distinct phenotypic profile, with many presenting average cognitive abilities and features of autism spectrum disorder (ASD), suggesting a potential polygenic basis for their conditions.
The study highlights the importance of genomic testing in clinical settings for children with motor speech disorders, particularly those with developmental delays and dysmorphic features. The results advocate for prioritizing genetic testing in cases with specific clinical indicators, as this could facilitate more accurate diagnoses and targeted interventions. Furthermore, the research underscores the need for larger collaborative studies to enhance understanding of the genetic underpinnings of motor speech disorders and to explore the functional implications of newly identified variants. Overall, the findings contribute to the growing body of evidence supporting the integration of genomic testing into clinical practice for neurodevelopmental conditions.