DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-024-02535-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38532009
تاريخ النشر: 2024-03-26
المؤلف: Sarah Grosshagauer وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات الاتصال الوظيفي في الدماغ
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة تأثير حالات الدماغ الفردية على فعالية التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS) المطبق على القشرة الجبهية الجانبية اليسرى (DLPFC)، وخاصة اتصاله مع القشرة الحزامية الأمامية تحت الجينية (sgACC)، في علاج الاكتئاب. باستخدام تقنية TMS-fMRI المتداخلة، شملت الدراسة عشرين مشاركًا صحيًا خضعوا لـ TMS أثناء الراحة ومراحل مختلفة من مهمة معرفية (N-back). كشفت النتائج عن تغييرات كبيرة في تنشيط BOLD في الشبكة المستهدفة، حيث أثر توقيت TMS بالنسبة للحالات المعرفية على استجابة BOLD في المناطق ذات الصلة السريرية، بما في ذلك sgACC. ومن الجدير بالذكر أن تطبيق TMS أثناء الانخراط في المهمة أدى إلى تعديل أكثر اتساقًا لـ sgACC مقارنة بالتحفيز أثناء الراحة.
تؤكد الاستنتاجات على أن حالة الدماغ الأساسية تؤثر بشكل كبير على التأثيرات الحادة لـ TMS على sgACC، مما يشير إلى أن تعزيز الانخراط في المناطق المستهدفة العميقة قد يحسن نتائج العلاج. من خلال تخصيص بروتوكولات TMS لتأخذ في الاعتبار حالة الدماغ – مثل تعديل تردد ومدة التحفيز أو دمج المهام المعرفية – هناك إمكانية لزيادة فعالية العلاج. تدعو هذه الدراسة إلى نهج أكثر دقة لعلاج TMS، مع تسليط الضوء على أهمية كل من الموقع وتوقيت التحفيز لتحسين الاستجابات العلاجية في تعديل الأعصاب.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الأهمية المتزايدة للتحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS) في علاج اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD)، خاصة بعد موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على خطط العلاج الشخصية. تبرز أن TMS يؤثر على الشبكات العصبية بأكملها بدلاً من المناطق المعزولة، مع التركيز على القشرة الجبهية الجانبية اليسرى (DLPFC) واتصالها الوظيفي السلبي مع القشرة الحزامية الأمامية تحت الجينية (sgACC)، وكلاهما حاسم في فهم شدة الاكتئاب وفعالية العلاج. تشير الورقة إلى أنه بينما تحقق بعض بروتوكولات TMS معدلات شفاء عالية، لا يزال هناك تباين كبير في نتائج العلاج، يُعزى إلى عوامل مثل شدة التحفيز، البروتوكولات، وحالة الدماغ التي غالبًا ما يتم تجاهلها أثناء العلاج.
يقترح المؤلفون أن يتم النظر إلى TMS كنوع من التفاعل بين التيارات المستحثة والمعالجة العصبية الجارية، مؤكدين أن حالة الدماغ يمكن أن تؤثر بشكل كبير على استجابات TMS. يدعون إلى استخدام منهجيات TMS-fMRI الزمنية لاستكشاف التأثيرات المعتمدة على الحالة، خاصة في السياقات السريرية. من خلال استهداف شبكة التحكم المعرفي – التي تتكون من DLPFC و sgACC – خلال مهمة N-back القياسية، تهدف الدراسة إلى التحقيق في كيفية تأثير توقيت نبضات TMS على استجابات BOLD في هذه المناطق. تفترض الفرضية أن التغيرات في توقيت TMS ستؤدي إلى استجابات عصبية متميزة، مما يبرز أهمية حالة الدماغ في تحسين علاج TMS للاكتئاب الشديد.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم تجنيد 26 فردًا شابًا صحيًا من لوحات عامة وقنوات جامعية في المستشفى العام في فيينا. تم إجراء فحص دقيق لاستبعاد أي موانع لاستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي و TMS، مما استبعد الأفراد الذين لديهم أجهزة مزروعة، رهاب الأماكن المغلقة، الحمل، الصرع، الاضطرابات العصبية أو النفسية، والأمراض المزمنة الشديدة. بعد الحصول على موافقة مستنيرة وموافقة أخلاقية من الجامعة الطبية في فيينا، تم استبعاد مشاركين اثنين بعد الجلسة الأولى بسبب شدة TMS غير الكافية للكشف عن استجابة حركية موثوقة، وتم استبعاد أربعة آخرين بسبب آثار الحركة، مما أدى إلى مجموعة تحليل نهائية من 20 مشاركًا (12 أنثى، 8 ذكور؛ نطاق العمر 18-39، متوسط ± انحراف معياري 25 ± 6 سنوات).
تم إجراء الدراسة على مدار جلستين، حيث تم الحصول على بيانات التصوير باستخدام جهاز تصوير بالرنين المغناطيسي Siemens PrismaFit 3 T. تضمنت الجلسة الأولى جمع بيانات التصوير اللازمة لتخطيط TMS-fMRI وتعريف المشاركين بالمهمة. تم حساب الشبكات الفردية في حالة الراحة للقشرة الحزامية الأمامية تحت الجينية (sgACC) من البيانات المستخلصة من حالة الراحة لتحديد الأهداف لـ TMS. تضمنت الجلسة الثانية إجراء TMS-fMRI المتداخل خلال كل من حالات الراحة والمهمة، كما هو موضح في مخطط سير العمل المرافق (الشكل 1).
النتائج
في قسم النتائج، تقدم الدراسة نتائج من التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS) المستهدف للقشرة الحزامية الأمامية تحت الجينية (sgACC) أثناء الراحة. تم تحديد مواقع الملف بناءً على الاتصال الوظيفي الفردي (FC) مع sgACC، حيث تراوحت عتبة الحركة أثناء الراحة (rMT) بين 63% إلى 95% من الحد الأقصى لإنتاج المحفز، مما أدى إلى مجالات كهربائية (E-field) تتراوح بين 65 و 118 فولت/متر. تم تحديد تجمعات تنشيط كبيرة في مناطق دماغية مختلفة، بما في ذلك القشرة الجبهية الجانبية اليمنى (DLPFC)، والمهاد، والقشرة الحزامية الوسطى، والمنطقة الحركية التكميلية (SMA)، والمخيخ، مع تحديد عتبات الدلالة الإحصائية عند p < 0.001 لاكتشاف التجمعات و p < 0.05 لتصحيح الأخطاء العائلية (FWEc). أشارت النتائج السلوكية إلى دقة متوسطة عالية عبر المهام وظروف TMS، مع ملاحظات ملحوظة في مهمة 2-back تحت توقيت TMS غير الفعال (p = 0.043). أظهرت أوقات رد الفعل (RT) لمهمة 0-back انخفاضًا كبيرًا مع TMS غير الفعال (p = 0.003)، بينما لم يؤثر TMS الفعال بشكل كبير على RT (p = 0.727). بالنسبة لمهمة 2-back، ظلت RTs مشابهة إحصائيًا لظروف الأساس (فعال: p = 0.081؛ غير فعال: p = 0.379). بشكل عام، لم تكشف درجات نظام تثبيط السلوك (BIS) عن تغييرات كبيرة في أداء المهمة، وتتوفر معلمات سلوكية مفصلة في المواد التكميلية.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون تأثيرات التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS) المتداخل مع التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) على المعالجة المعرفية، مع التركيز بشكل خاص على القشرة الجبهية الجانبية اليسرى (DLPFC) والقشرة الحزامية الأمامية تحت الجينية (sgACC). استخدمت الدراسة مهمة ذاكرة العمل 2-back جنبًا إلى جنب مع حالة تحكم 0-back لتقييم كيفية تأثير توقيت TMS بالنسبة لمتطلبات المهمة على أنماط تنشيط الدماغ. كشفت النتائج أن TMS المطبق بعد تقديم المحفز (توقيت فعال) أدى إلى زيادة التنشيط في التلم الجبهي السفلي الأيسر (IFG) و DLPFC، بينما أظهر أيضًا انخفاضًا في التنشيط في sgACC والمناطق المتوسطة. وهذا يشير إلى أن توقيت TMS يمكن أن يعدل انخراط الشبكات المعرفية، مما قد يكون له آثار على تحسين علاج TMS في السياقات السريرية.
كما أبرزت الدراسة أهمية الفروق الفردية في الاستجابة لـ TMS، مشيرة إلى أنه بينما لم تكن التأثيرات على مستوى المجموعة دائمًا ذات دلالة، أظهرت التحليلات الشخصية أن TMS أثناء الانخراط في المهمة يمكن أن يؤدي إلى نتائج أكثر اتساقًا. ومن الجدير بالذكر أن TMS أثناء الراحة لم ينتج عنه تأثيرات كبيرة على sgACC، مما يبرز ضرورة سياق المهمة لاستدعاء استجابات عصبية قوية. يقترح المؤلفون أن فهم التأثيرات المعتمدة على الحالة لـ TMS يمكن أن يعزز فعاليته العلاجية، خاصة في علاج الاكتئاب، من خلال مواءمة التحفيز مع الحالات المعرفية المثلى. بشكل عام، تسهم هذه الدراسة في زيادة الأدلة الداعمة لدمج TMS مع fMRI لتوضيح الآليات العصبية التي تكمن وراء العمليات المعرفية وتعديلها من خلال التحفيز المستهدف.
القيود
ت stem القيود في هذه الدراسة بشكل أساسي من حجم العينة الصغيرة، التي تتكون حصريًا من مشاركين أصحاء. لتعزيز صحة النتائج، من الضروري إجراء مزيد من الأبحاث تشمل مجموعات أكبر ومتنوعة سريريًا. حددت الدراسة أنماط تنشيط تتداخل مع الشبكة الحزامية-العملية، المعروفة بأنها تستجيب للمحفزات غير المريحة. بالإضافة إلى ذلك، لوحظت تداخلات مع الشبكات في حالة الراحة، والتي تم ربطها بالتغيرات في الاتصال الوظيفي بعد التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS).
تتمثل إحدى التحديات الكبيرة في تفسير النتائج في التمييز بين تأثيرات تحفيز الشبكة المستهدفة وتأثيرات TMS غير المحددة. يجادل المؤلفون بأن استخدام حالة تحكم نشطة، بدلاً من الاعتماد فقط على TMS الوهمي، يوفر تصميمًا تجريبيًا أكثر قوة. من خلال تغيير توقيت TMS عبر مهام مختلفة مع الحفاظ على بروتوكول تحفيز ثابت، تقلل الدراسة بشكل فعال من تأثيرات الوهم. على الرغم من أن التحليل أخذ في الاعتبار التنشيط العام للمهمة، إلا أنه يُعترف بأن تأثيرات التوقيت قد لا تزال تتأثر بتنشيط المهمة المعتمد على الوقت، على الرغم من أنه لم يتم تأكيد ذلك من خلال تحليل بيانات المهمة بناءً على الأحداث الاصطناعية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-024-02535-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38532009
Publication Date: 2024-03-26
Author(s): Sarah Grosshagauer et al.
Primary Topic: Functional Brain Connectivity Studies
Overview
This study investigates the impact of individual brain states on the efficacy of transcranial magnetic stimulation (TMS) applied to the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), particularly its connectivity with the subgenual anterior cingulate cortex (sgACC), in treating depression. Utilizing interleaved TMS-fMRI, the research involved twenty healthy participants who underwent TMS during rest and various phases of a cognitive task (N-back). The findings revealed significant BOLD activation changes in the targeted network, with the timing of TMS relative to cognitive states influencing the BOLD response in clinically relevant regions, including the sgACC. Notably, TMS applied during task engagement resulted in more consistent modulation of the sgACC compared to stimulation during rest.
The conclusions emphasize that the underlying brain state significantly affects the acute effects of TMS on the sgACC, suggesting that enhanced engagement of deep target areas could improve treatment outcomes. By tailoring TMS protocols to account for brain state—such as adjusting stimulation frequency and duration or integrating cognitive tasks—there is potential for increased treatment efficacy. This research advocates for a more refined approach to TMS treatment, highlighting the importance of both the location and timing of stimulation to optimize therapeutic responses in neuromodulation.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the growing significance of transcranial magnetic stimulation (TMS) in treating major depressive disorder (MDD), particularly following the FDA’s approval of personalized therapy plans. It highlights that TMS influences entire neural networks rather than isolated areas, with a focus on the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and its negative functional connectivity with the subgenual anterior cingulate cortex (sgACC), both of which are critical in understanding depression severity and treatment efficacy. The paper notes that while some TMS protocols yield high remission rates, there remains considerable variability in treatment outcomes, attributed to factors such as stimulation intensity, protocols, and the often-overlooked brain state during treatment.
The authors propose that TMS should be viewed as an interaction between induced currents and ongoing neural processing, emphasizing that the brain’s state can significantly influence TMS responses. They advocate for the use of chronometric TMS-fMRI methodologies to explore state-dependent effects, particularly in clinical contexts. By targeting the cognitive control network—comprising the DLPFC and sgACC—during a standardized N-back task, the study aims to investigate how the timing of TMS pulses affects BOLD responses in these regions. The hypothesis posits that variations in TMS timing will yield distinct neural responses, thereby underscoring the importance of brain state in optimizing TMS treatment for MDD.
Methods
In this study, 26 healthy young individuals were recruited from public boards and university channels at the General Hospital of Vienna. Rigorous screening for contraindications to MRI and TMS was conducted, excluding individuals with implanted devices, claustrophobia, pregnancy, epilepsy, neurological or psychiatric disorders, and severe chronic illnesses. Following informed consent and ethical approval from the Medical University of Vienna, two participants were excluded after the first session due to insufficient TMS intensity for reliable motor response detection, and four were excluded due to motion artifacts, resulting in a final analysis cohort of 20 participants (12 female, 8 male; age range 18-39, mean ± std 25 ± 6 years).
The study was conducted over two sessions, with imaging data acquired using a Siemens PrismaFit 3 T MR scanner. The first session involved collecting imaging data necessary for TMS-fMRI planning and familiarizing participants with the task. Individual resting-state networks of the subgenual anterior cingulate cortex (sgACC) were calculated from the acquired resting-state data to define targets for TMS. The second session involved performing interleaved TMS-fMRI during both resting and task paradigms, as illustrated in the accompanying workflow diagram (Fig. 1).
Results
In the results section, the study presents findings from transcranial magnetic stimulation (TMS) targeting the subgenual anterior cingulate cortex (sgACC) during rest. Coil positions were determined based on individual functional connectivity (FC) to the sgACC, with resting motor threshold (rMT) ranging from 63% to 95% of the maximum stimulator output, resulting in electric field (E-field) magnitudes between 65 and 118 V/m. Significant activation clusters were identified in various brain regions, including the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), thalamus, mid cingulate cortex, supplementary motor area (SMA), and cerebellum, with statistical significance thresholds set at p < 0.001 for cluster detection and p < 0.05 for family-wise error correction (FWEc). Behavioral results indicated high mean accuracy across tasks and TMS conditions, with notable differences observed in the 2-back task under ineffective TMS timing (p = 0.043). Reaction times (RT) for the 0-back task showed a significant decrease with ineffective TMS (p = 0.003), while effective TMS did not significantly alter RT (p = 0.727). For the 2-back task, RTs remained statistically similar to baseline conditions (effective: p = 0.081; ineffective: p = 0.379). Overall, the Behavioral Inhibition System (BIS) scores did not reveal significant changes in task performance, and detailed behavioral parameters are available in the Supplementary Material.
Discussion
In this study, the authors investigated the effects of transcranial magnetic stimulation (TMS) interleaved with functional magnetic resonance imaging (fMRI) on cognitive processing, specifically focusing on the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and subgenual anterior cingulate cortex (sgACC). The research employed a 2-back working memory task alongside a 0-back control condition to assess how the timing of TMS relative to task demands influences brain activation patterns. The findings revealed that TMS applied after stimulus presentation (effective timing) led to increased activation in the left inferior frontal gyrus (IFG) and DLPFC, while also showing decreased activation in the sgACC and striatal regions. This suggests that the timing of TMS can modulate the engagement of cognitive control networks, which may have implications for optimizing TMS treatment in clinical settings.
The study also highlighted the importance of individual differences in response to TMS, noting that while group-level effects were not always significant, personalized analyses indicated that TMS during task engagement could yield more consistent outcomes. Notably, TMS during rest did not produce significant effects on the sgACC, underscoring the necessity of task context for eliciting robust neural responses. The authors propose that understanding the state-dependent effects of TMS could enhance its therapeutic efficacy, particularly in treating depression, by aligning stimulation with optimal cognitive states. Overall, this research contributes to the growing body of evidence supporting the integration of TMS with fMRI to elucidate the neural mechanisms underlying cognitive processes and their modulation through targeted stimulation.
Limitations
The limitations of this study primarily stem from its small sample size, which consisted exclusively of healthy participants. To enhance the validity of the findings, further research involving larger and clinically diverse populations is necessary. The study identified activation patterns that overlap with the cingulo-opercular network, which is known to respond to uncomfortable stimuli. Additionally, overlaps with resting-state networks were observed, which have been linked to changes in functional connectivity following transcranial magnetic stimulation (TMS).
A significant challenge in interpreting the results lies in distinguishing between the effects of targeted network stimulation and non-specific TMS effects. The authors argue that using an active control condition, rather than relying solely on sham TMS, provides a more robust experimental design. By varying TMS timing across different tasks while maintaining a consistent stimulation protocol, the study effectively mitigates sham effects. Although the analysis accounted for general task activation, it is acknowledged that timing effects may still be influenced by time-dependent task activation, although this was not confirmed through analysis of task data based on artificial events.