DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07747-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39112709
تاريخ النشر: 2024-08-07
المؤلف: Alex J. Cornish وآخرون
الموضوع الرئيسي: العوامل الوراثية في سرطان القولون والمستقيم
نظرة عامة
تقدم ورقة البحث تحليلًا جينوميًا شاملًا لسرطان القولون والمستقيم (CRC) من خلال تسلسل الجينوم الكامل لـ 2,023 عينة من مشروع الجينومات 100,000 في المملكة المتحدة. تحدد هذه الدراسة أكثر من 250 جينًا محتملاً للسائق، العديد منها لم يرتبط سابقًا بـ CRC أو أنواع السرطان الأخرى، وتكشف عن تغييرات جينومية متكررة تتجاوز المناطق المشفرة. يصنف المؤلفون CRC إلى أربع مجموعات فرعية جديدة من الأورام المستقرة ميكروساتلايت بناءً على الميزات الجينومية، كل منها له دلالات تنبؤية مميزة، ويصفون مجموعات جزيئية نادرة قد تكون لها أهمية سريرية، مثل تلك التي تظهر عدم استقرار ميكروساتلايت وكروموسومي.
تسلط الدراسة أيضًا الضوء على المشهد الطفراتي لـ CRC، مشيرة إلى تأثير عوامل مثل وجود الإشريكية القولونية pks+ كوليبكتين في سرطانات المستقيم وتوقيع الطفرة SBS93، الذي يقترح عوامل خطر مرتبطة بالنظام الغذائي أو التدخين. الطفرات الهاربة من المناعة شائعة في الأورام فائقة الطفرات وتوجد في حوالي نصف حالات CRC المستقرة ميكروساتلايت، وغالبًا ما تظهر كتغييرات في عدد نسخ HLA. تؤكد النتائج على إمكانية تسلسل الجينوم الكامل لإبلاغ رعاية المرضى من خلال تحديد الطفرات القابلة للتنفيذ، بما في ذلك تلك الموجودة في مجموعات فرعية نادرة مثل BRCA1 و IDH1. بشكل عام، تعزز هذه الأبحاث بشكل كبير فهم المشهد الجينومي لـ CRC وآثاره السريرية.
الطرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون الطرق المستخدمة لتحليل سرطانات القولون المستقرة ميكروساتلايت (MSS) البعيدة، مع تسليط الضوء على التغيرات الجينية الهامة وارتباطاتها بموقع الورم. أظهرت سرطانات MSS البعيدة تكرارًا أعلى لطفرات TP53 بينما أظهرت تكرارًا أقل لطفرات في AMER1 و BRAF و KRAS و PIK3CA. بالإضافة إلى ذلك، كانت هناك زيادة في الحذف على مستوى الذراع عند 14q و 18p و 18q، بالإضافة إلى الحذف البؤري في مواقع محددة، كانت أكثر شيوعًا في السرطانات البعيدة. لاحظت الدراسة أيضًا اتجاهًا في توزيع مجموعات أورام MSS بناءً على الموقع التشريحي، مع نسب متغيرة من أورام MSS-WGD-A و MSS-WGD-B و MSS-LOH و MSS-GS من الأعور إلى المستقيم. ومن الجدير بالذكر، لوحظ اتجاه تنازلي في عبء النيوأنتيجين من الأعور إلى المستقيم، جنبًا إلى جنب مع ارتباط كبير بانخفاض عبء النيوأنتيجين مع القولون البعيد، مما يشير إلى زيادة في تحرير المناعة.
استخدم المؤلفون نهجًا شاملاً لتحديد جينات السائق باستخدام سبع طرق متميزة ضمن خط أنابيب IntOGen. تضمنت هذه الطرق dNdSCV و OncodriveFML وغيرها المصممة لاكتشاف الجينات تحت الانتقاء الإيجابي أو ذات التجمع الطفري الكبير. تم دمج النتائج من هذه الطرق باستخدام طريقة تصويت شولز لإنشاء تصنيف إجماعي لجينات السائق المرشحة، مصنفة إلى أربع مستويات بناءً على ثقتها كسائقين. شملت المعالجة اللاحقة تصفية المرشحين من خلال معايير الفشل التلقائي والمراجعة اليدوية، مما أدى في النهاية إلى تعيين أدوار للسائقين المرشحين بناءً على نسب الطفرات. كان الهدف من هذه المنهجية الدقيقة هو توضيح المشهد الجيني لسرطانات القولون والمستقيم وتحديد الأهداف العلاجية المحتملة.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم إجراء تحليل شامل للمتغيرات الهيكلية (SVs) وتغيرات عدد النسخ (CNAs) في سرطان القولون والمستقيم (CRC)، مما كشف عن رؤى هامة في المشهد الجينومي للمرض. تم تحديد تسع توقيعات SV متميزة، بما في ذلك توقيعين جديدين (SV8 و SV9) مرتبطين بالانعكاسات غير المتوازنة والنقلات، على التوالي. كشفت التحليلات عن 45 نقطة ساخنة غير هشة لـ SV في الأورام الأولية المستقرة ميكروساتلايت (MSS) وثلاثة في الأورام غير المستقرة ميكروساتلايت (MSI)، مع تأثير عدة جينات سائق معروفة مثل APC و TP53 و MYC بشكل متكرر من خلال الحذوفات والتضخيمات. من الجدير بالذكر أن الدراسة وجدت أن 28% من أورام MSS تحتوي على DNA خارج الكروموسومات (ecDNA)، والذي كان مرتبطًا بالكروموثريبيس وتضخيم الجينات المسرطنة، على الرغم من أن دور ecDNA في CRC اعتُبر متواضعًا مقارنة بأنواع السرطان الأخرى.
كما حددت الأبحاث ستة توقيعات CNA، مع انتشار ملحوظ لتكرار الجينوم الكامل (WGD) في أورام MSS، المرتبطة بشكل خاص بطفرات TP53. كشفت التجميعات الهرمية لـ 1,000 ورم أولي عن ست مجموعات جزيئية مستقرة، بما في ذلك أربع مجموعات MSS تتميز بدرجات متفاوتة من عدم الاستقرار الكروموسومي. أظهرت مجموعة MSS-WGD-A أعلى عبء طفرات وكانت مرتبطة بتوقعات أسوأ، بينما أظهرت مجموعة MSS-GS عددًا أقل من الطفرات ونتائج بقاء أفضل. بالإضافة إلى ذلك، سلطت الدراسة الضوء على تأثير تحرير المناعة على مشهد السائق، مع ارتباط طفرات محددة في جينات تقديم المستضدات بعبء النيوأنتيجين وآليات الهروب المناعي. بشكل عام، توفر هذه الأبحاث توصيفًا جينيًا مفصلًا لـ CRC، وتحدد أهدافًا علاجية محتملة وتوضح التفاعل المعقد بين التغيرات الجينية وسلوك الورم.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07747-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39112709
Publication Date: 2024-08-07
Author(s): Alex J. Cornish et al.
Primary Topic: Genetic factors in colorectal cancer
Overview
The research paper presents a comprehensive genomic analysis of colorectal carcinoma (CRC) through whole-genome sequencing of 2,023 samples from the UK 100,000 Genomes Project. This study identifies over 250 putative driver genes, many of which have not been previously associated with CRC or other cancers, and reveals recurrent genomic alterations beyond the coding regions. The authors classify CRC into four new subgroups of microsatellite-stable tumors based on genomic features, each with distinct prognostic implications, and characterize rare molecular subgroups that may have clinical significance, such as those exhibiting both microsatellite and chromosomal instability.
The study also highlights the mutational landscape of CRC, noting the influence of factors such as the presence of Escherichia coli pks+ colibactin in rectal cancers and the SBS93 mutational signature, which suggests dietary or smoking-related risk factors. Immune-escape mutations are prevalent in hypermutant tumors and are found in approximately half of microsatellite-stable CRCs, often manifesting as changes in HLA copy number. The findings underscore the potential of whole-genome sequencing to inform patient care by identifying actionable driver mutations, including those in rare subgroups like BRCA1 and IDH1. Overall, this research significantly enhances the understanding of CRC’s genomic landscape and its clinical implications.
Methods
In this section, the authors detail the methods used to analyze distal microsatellite stable (MSS) colorectal cancers, highlighting significant genetic alterations and their associations with tumor location. Distal MSS cancers exhibited a higher frequency of TP53 mutations while showing lower frequencies of mutations in AMER1, BRAF, KRAS, and PIK3CA. Additionally, arm-level deletions at 14q, 18p, and 18q, as well as focal deletions at specific loci, were more prevalent in distal cancers. The study also noted a trend in the distribution of MSS tumor subgroups based on anatomical location, with varying proportions of MSS-WGD-A, MSS-WGD-B, MSS-LOH, and MSS-GS tumors from the caecum to the rectum. Notably, a decreasing trend in neoantigen burden was observed from the caecum to the rectum, alongside a significant association of lower neoantigen burden with the distal colorectum, suggesting increased immunoediting.
The authors employed a comprehensive driver gene identification approach using seven distinct methods within the IntOGen pipeline. These methods included dNdSCV, OncodriveFML, and others designed to detect genes under positive selection or with significant mutation clustering. The results from these methods were combined using Schulze’s voting method to generate a consensus ranking of candidate driver genes, classified into four tiers based on their confidence as drivers. Post-processing involved filtering candidates through automatic fail criteria and manual review, ultimately assigning roles to candidate drivers based on mutation ratios. This rigorous methodology aimed to elucidate the genetic landscape of colorectal cancers and identify potential therapeutic targets.
Discussion
In this study, a comprehensive analysis of structural variants (SVs) and copy number alterations (CNAs) in colorectal cancer (CRC) was conducted, revealing significant insights into the genomic landscape of the disease. Nine distinct SV signatures were identified, including two novel signatures (SV8 and SV9) associated with unbalanced inversions and translocations, respectively. The analysis uncovered 45 non-fragile SV hotspots in microsatellite stable (MSS) primary tumors and three in microsatellite unstable (MSI) tumors, with several known driver genes such as APC, TP53, and MYC being recurrently affected by deletions and amplifications. Notably, the study found that 28% of MSS tumors contained extrachromosomal DNA (ecDNA), which was linked to chromothripsis and oncogene amplification, although the role of ecDNA in CRC was deemed modest compared to other cancer types.
The research also identified six CNA signatures, with a notable prevalence of whole-genome duplication (WGD) in MSS tumors, particularly associated with TP53 mutations. Hierarchical clustering of 1,000 primary tumors revealed six stable molecular subgroups, including four MSS clusters characterized by varying degrees of chromosomal instability. The MSS-WGD-A cluster exhibited the highest mutation burden and was associated with poorer prognosis, while the MSS-GS cluster showed fewer mutations and better survival outcomes. Additionally, the study highlighted the influence of immune editing on the driver landscape, with specific mutations in antigen-presenting genes correlating with neoantigen burden and immune escape mechanisms. Overall, this research provides a detailed genomic characterization of CRC, identifying potential therapeutic targets and elucidating the complex interplay between genetic alterations and tumor behavior.