DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-024-02526-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39843581
تاريخ النشر: 2025-01-22
المؤلف: Mohammad Ghazi Vakili وآخرون
الموضوع الرئيسي: طرق اكتشاف الأدوية الحاسوبية
نظرة عامة
في هذا القسم، يناقش المؤلفون تطوير نموذج هجين كمي-كلاسيكي يهدف إلى توليد مركبات تستهدف بروتين KRAS، مع معالجة القيود التي تفرضها توفر الكيوبت والتحديات الناتجة عن الهضاب القاحلة في التعلم الكمي. يشيرون إلى عمل زينغ وآخرين، الذين قدموا هجينًا كميًا-كلاسيكيًا لتوليد الصور، مؤكدين على إمكانية ترميز الشروط في الدوائر الكمية باستخدام كيوبت إضافية.
كما يبرز المؤلفون دمج الشبكات التنسورية لتعزيز فعالية نموذجهم، مع الاعتراف بالتحديات المستمرة في معالجة البيانات الكمية وقابلية تدريب الدوائر. يشيرون إلى أن هذه التحديات قد حفزت إنشاء خوارزميات هجينة تستفيد من نقاط القوة في كل من التعلم الآلي الكمي والكلاسيكي. علاوة على ذلك، يستشهدون بمانويل وآخرين، الذين أظهروا أن شبكة الخصم التوليدية للدائرة الكمية الهجينة يمكن أن تحسن استكشاف الفضاء المستهدف، مما يقلل من بعض القيود الجوهرية في هذا المجال.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون طرق التحقق التجريبي الخاصة بهم لتخليق وتقييم مرشحين من الجزيئات الصغيرة المستهدفة لمتغيرات KRAS. شمل عملية اختيار مرشحي التخليق نظام تصفية متدرج يعتمد على المعايير الهيكلية والتركيبية، وتقييمات الخصائص (مثل الوزن الجزيئي والشفافية الدهنية)، ومرشحات الكيمياء الطبية، وتقييمات إمكانية التخليق باستخدام نموذج ReRSA، وتحليل ثلاثي الأبعاد للخصائص الدوائية بالإشارة إلى هيكل كوكريستال بالأشعة السينية (PDB 7EW9)، وتقييم PLI لكفاءة الارتباط. كان يجب أن تلبي المرشحات معايير صارمة، بما في ذلك قيمة مكافأة إجمالية تتجاوز 0.7 ودرجة PLI تشير إلى ارتباط قوي مع KRAS (<-8 kcal mol$^{-1}$). من المجموعة المختارة، تم تخليق 15 مركبًا وتميز اثنان من المرشحين الواعدين، ISM061-018-2 وISM061-022. أظهر ISM061-018-2 تقاربًا للارتباط قدره 1.4 ميكرومتر مع KRAS-G12D ولم يظهر أي سمية في خلايا HEK293، بينما كان فعالًا في تثبيط تفاعلات KRAS عبر متغيرات مختلفة. أظهر ISM061-022 تثبيطًا انتقائيًا لمتغيرات KRAS المحددة (لا سيما KRAS-G12R وKRAS-Q61H) وملف تفاعل فريد مع زوج تحكم صناعي، مما يشير إلى نمط عمل بديل محتمل. تؤكد النتائج فعالية منهجية المؤلفين في تحديد مرشحين من الجزيئات الصغيرة ذات النشاط البيولوجي، مع معالجة التحديات المتعلقة باستهداف الجزيئات الحيوية المعقدة.
نقاش
في هذه الدراسة، يقدم المؤلفون نهجًا هجينًا كميًا-كلاسيكيًا لاكتشاف الأدوية المستهدفة لبروتين KRAS، الذي شكل تحديات تاريخية لتطوير العلاجات. تتكون سير العمل من ثلاث مراحل رئيسية: إنشاء مجموعة بيانات تدريب شاملة، وإنشاء مرشحين جزيئيين جدد، والتحقق التجريبي. في البداية، تم تجميع مجموعة بيانات تتكون من حوالي 1.1 مليون نقطة بيانات، تضم مثبطات KRAS المعروفة والمركبات التي تم توليدها حديثًا باستخدام VirtualFlow 2.0 وخوارزمية STONED. استخدم المؤلفون نموذجًا قائمًا على الدائرة الكمية (QCBM) جنبًا إلى جنب مع شبكة الذاكرة الطويلة القصيرة (LSTM) الكلاسيكية لتوليد جزيئات جديدة، محققين تحسينًا ملحوظًا في إمكانية التخليق واستقرار الهياكل الناتجة.
أسفر التحقق التجريبي عن 15 مركبًا تم تخليقها، مع ظهور ISM061-018-2 وISM061-022 كمرشحين واعدين بشكل خاص. أظهر ISM061-018-2 تقاربًا للارتباط قدره 1.4 ميكرومتر مع KRAS-G12D وأظهر نشاطًا واسعًا عبر متغيرات KRAS المختلفة دون سمية كبيرة لخلايا HEK293. في المقابل، أظهر ISM061-022 تثبيطًا انتقائيًا تجاه متغيرات KRAS المحددة. تسلط الدراسة الضوء على مزايا دمج الحوسبة الكمية في تصميم الأدوية، حيث تفوق نموذج QCBM-LSTM على الخوارزميات الكلاسيكية في توليد عينات عالية الجودة. تشير النتائج إلى أن التأثيرات الكمية، مثل التراكب والتشابك، تسهل استكشافًا أكثر كفاءة للفضاءات الجزيئية المعقدة، مما يمهد الطريق للتقدم المستقبلي في تطوير العلاجات ضد أهداف صعبة مثل KRAS.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-024-02526-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39843581
Publication Date: 2025-01-22
Author(s): Mohammad Ghazi Vakili et al.
Primary Topic: Computational Drug Discovery Methods
Overview
In this section, the authors discuss the development of a hybrid quantum-classical model aimed at generating compounds that target the KRAS protein, addressing the limitations posed by qubit availability and the challenges of barren plateaus in quantum learning. They reference the work of Zeng et al., who introduced a quantum-classical hybrid for image generation, emphasizing the potential of encoding conditions into quantum circuits using additional qubits.
The authors also highlight the integration of tensor networks to enhance the effectiveness of their model, while acknowledging the ongoing challenges in quantum data processing and circuit trainability. They note that these challenges have spurred the creation of hybrid algorithms that leverage the strengths of both quantum and classical machine learning approaches. Furthermore, they cite Manuel et al., who demonstrated that a hybrid quantum circuit generative adversarial network can improve target space exploration, thereby mitigating some of the inherent limitations in the field.
Methods
In this section, the authors detail their experimental validation methods for synthesizing and evaluating small-molecule candidates targeting KRAS mutants. The selection process for synthesis candidates involved a tiered filtering system based on structural and compositional parameters, property evaluations (e.g., molecular weight and lipophilicity), medicinal chemistry filters, synthetic accessibility assessments using the ReRSA model, three-dimensional pharmacophoric analysis referencing an X-ray cocrystal structure (PDB 7EW9), and PLI scoring for binding efficiency. Candidates had to meet stringent benchmarks, including an aggregate reward value exceeding 0.7 and a PLI score indicative of strong KRAS binding (<-8 kcal mol$^{-1}$). From the selected pool, 15 compounds were synthesized and characterized, with two promising candidates, ISM061-018-2 and ISM061-022, highlighted. ISM061-018-2 exhibited a binding affinity of 1.4 μM to KRAS-G12D and demonstrated no toxicity in HEK293 cells, while effectively inhibiting KRAS interactions across various mutants. ISM061-022 showed selective inhibition of specific KRAS mutants (notably KRAS-G12R and KRAS-Q61H) and a unique interaction profile with an artificial control pair, suggesting a potential alternative mode of action. The findings underscore the efficacy of the authors' methodology in identifying small-molecule candidates with biological activity, addressing the challenges of targeting complex biomolecules.
Discussion
In this study, the authors present a hybrid quantum-classical approach to drug discovery targeting the KRAS protein, which has historically posed challenges for therapeutic development. The workflow comprises three main stages: the generation of a comprehensive training dataset, the creation of new molecular candidates, and experimental validation. Initially, a dataset of approximately 1.1 million data points was compiled, integrating known KRAS inhibitors and newly generated compounds using VirtualFlow 2.0 and the STONED algorithm. The authors employed a quantum circuit-based model (QCBM) alongside a classical long short-term memory (LSTM) network to generate new molecules, achieving a notable improvement in synthesizability and stability of the generated structures.
The experimental validation yielded 15 synthesized compounds, with ISM061-018-2 and ISM061-022 emerging as particularly promising candidates. ISM061-018-2 exhibited a binding affinity of 1.4 μM to KRAS-G12D and demonstrated broad activity across various KRAS mutants without significant toxicity to HEK293 cells. In contrast, ISM061-022 showed selective inhibition towards specific KRAS mutants. The study highlights the advantages of incorporating quantum computing into drug design, as the QCBM-LSTM model outperformed classical algorithms in generating high-quality samples. The findings suggest that quantum effects, such as superposition and entanglement, facilitate a more efficient exploration of complex molecular spaces, paving the way for future advancements in therapeutic development against challenging targets like KRAS.